Tung lätt kedja vid kronisk lymfatisk leukemi

Analys av tung/lätt immunglobulin-kedjepar vid kronisk lymfatisk leukemi

Introduktion och bakgrund:

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är den vanligaste typen av leukemi i västvärlden. Medianåldern vid diagnos är 72 år och förhållandet mellan män och kvinnor är 2:1. Sjukdomen kännetecknas av en ackumulering av monoklonala mogna B-celler som samuttrycker T-cellsantigenet CD5, B-cellsytantigener CD19, CD20 och CD23(1) och antingen kappa- eller lambda-immunoglobulin-lätta kedjerestriktion (2) . Diagnosen ställs utifrån IWCLL-kriterierna publicerade av Hallek et al 2008. (1).

KLL kan ha ett heterogent kliniskt förlopp med ett brett spektrum av manifestationer som sträcker sig från långlivade asymtomatiska patienter som aldrig behöver behandling till de med ett snabbare kliniskt förlopp och symtomatisk progression. En av de återstående viktiga utmaningarna i KLL är att stratifiera patienter i olika prognostiska kategorier, för att planera lämplig riktad terapi vid behov. Den viktigaste prognostiska faktorn vid KLL relaterar till förekomsten av typiska genomiska aberrationer i leukemicellen (3). Andra viktiga prognostiska parametrar inkluderar: CD38-uttryck, närvaron av ZAP-70, immunglobulins tunga kedjas mutationsstatus och beta 2-mikroglobulin (B2MG) nivåer. (1).

Patienter med KLL har 10 % risk att utveckla autoimmuna komplikationer, mestadels autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) och immun trombocytopeni (ITP) (4-6). Patogenesen för dessa autoimmuna cytopenier är kopplad till produktionen av polyklonala immunglobulin G (IgG) antikroppar (mindre ofta IgM) riktade mot en mängd olika röda blodkroppar eller blodplättsantigener. (4-6).

Användningen av serumfria lätta kedjor (FLC) nivåer som ett viktigt prognostiskt verktyg vid olika plasmacelldyskrasier är redan väletablerad (75) medan den prognostiska betydelsen av FLC i KLL bara har rapporterats på senare tid av få publikationer (8-10) . Dessutom har Tsai et al också beskrivit att serum-FLC-avvikelser kan föregå diagnos hos 38 % av patienterna med KLL (11).

Nyligen har en ny analys för att detektera tung/lätt kedja (HLC)-förhållanden rapporterats som möjliggör förbättring av paraproteindetektion och övervakning vid multipelt myelom och andra plasmacellsdyskrasier. (12-13).

Den prognostiska och biologiska rollen för HLC-analysen har ännu inte studerats i KLL.

Syfte med den föreslagna studien:

1. Att kvantifiera och analysera den prognostiska betydelsen av HLC-förhållanden i serum från KLL-patienter. (Förutom FLC)
2. Att studera de olika mönstren av immunglobulins underklassantikroppar i serumet hos patienter med KLL och jämföra dem med de hos friska frivilliga.
3. Att utföra en delanalys av patienter med KLL som har autoimmuna fenomen (AIHA och ITP)

Material och metoder:

Studien kommer att utföras i samarbete med den israeliska CLL Study Group.

Alla patienter som ingår kommer att ha en komplett klinisk databas tillgänglig och medicinska journaler sammanfattade.

Baslinjelaboratorieparametrar som ska undersökas inkluderar: fullständigt blodvärde, Coombs-test, serum B2MG och LDH, immunoglobulinnivåer, flödescytometri inklusive CD38-expression och ZAP70 och urin Bence Jones-protein.

Frysta serumprover från KLL-patienter kommer att analyseras för nivåer av:

• Fri lätt kedja: kappa/lambda, förhållandet K/L och totalsumman av K+L.
• IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
• Isoformer av tung/lätt kedja av IgG kappa, IgG lambda, IgA kappa, IgA lambda, IgM kappa, IgM lambda

Referenser:

1. Michael Hallek, Bruce D. Cheson, Daniel Catovsky, et al. Riktlinjer för diagnos och behandling av kronisk lymfatisk leukemi: en rapport från International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia som uppdaterar National Cancer Institute-Working Groups riktlinjer från 1996. Blod. 15 juni 2008; 111(12): 5446-5456.
2. Moreau EJ, Matutes E, A'Hern RP, et al. Förbättring av poängsystemet för kronisk lymfatisk leukemi med den monoklonala antikroppen SN8 (CD79b). Am J Clin Pathol. 1997;108:378-382.
3. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomiska aberrationer och överlevnad vid kronisk lymfatisk leukemi. N Engl J Med. 2000 28 december; 343(26):1910-6.
4. Hamblin TJ, Oscier DG, Young BJ. Autoimmunitet vid kronisk lymfatisk leukemi. J Clin Pathol 1986;39;713-16
5. Zent CS, Kay NE. Autoimmuna komplikationer vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Best Practice Res Clin Haematol. 2010 Mar;23(1):47-59.
6. Visco C, Barcellini W, Maura F, Neri A, Cortelezzi A, Rodeghiero F. Autoimmuna cytopenier vid kronisk lymfatisk leukemi. Am J Hematol. 10 juni 2014
7. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G, et al. International Myeloma Working Groups riktlinjer för serumfri lättkedjeanalys vid multipelt myelom och relaterade sjukdomar. Leukemi. 2009 feb;23(2):215-24.
8. Maurer MJ, Cerhan JR, Katzmann JA, et al. Monoklonala och polyklonala serumfria lätta kedjor och kliniskt utfall vid kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 2011 sep 8;118(10):2821-6
9. Morabito F, De Filippi R, Laurenti L, et al. Den kumulativa mängden serumfri lätt kedja är en stark prognostator vid kronisk lymfatisk leukemi. Blod. 8 dec 2011;118(24):6353-61.
10. Sarris K, Maltezas D, Koulieris E, et al. Prognostisk betydelse av serumfria lätta kedjor vid kronisk lymfatisk leukemi. Adv Hematol. 2013;2013:359071
11. Tsai HT, Caporaso NE, Kyle RA, et al. Bevis på serumimmunoglobulinavvikelser upp till 9,8 år före diagnos av kronisk lymfatisk leukemi: en prospektiv studie. Blod. 2009 3 dec;114(24):4928-32
12. Ludwig H, Milosavljevic D, Zojer N, et al. Immunoglobulins tunga/lätta kedja förbättrar paraproteindetektion och övervakning, identifierar kvarvarande sjukdom och korrelerar med överlevnad hos patienter med multipelt myelom. Leukemi. 2013 apr;27(4):996.
13. Katzmann JA, Clark R, Kyle RA, et al. Suppression av oinvolverade immunglobuliner definierade av tung/lätt kedjeparsuppression är en riskfaktor för progression av MGUS. Leukemi. 2013 Jan;27(1):208-12.