Schwere leichte Kette bei chronischer lymphatischer Leukämie

Analyse von Immunglobulin-Schwer/Leichtketten-Paaren bei chronischer lymphatischer Leukämie

Einführung und Hintergrund:

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die häufigste Form von Leukämie in der westlichen Welt. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 72 Jahre, und das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 2:1. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch eine Akkumulation von monoklonalen reifen B-Zellen, die das T-Zell-Antigen CD5, die B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD23(1) und entweder die Restriktion der leichten Ketten des Kappa- oder Lambda-Immunglobulins koexprimieren (2) . Die Diagnose wird auf der Grundlage der IWCLL-Kriterien gestellt, die 2008 von Hallek at al veröffentlicht wurden. (1).

CLL kann einen heterogenen klinischen Verlauf mit einem breiten Spektrum von Manifestationen haben, das von langlebigen asymptomatischen Patienten, die nie eine Behandlung benötigen, bis hin zu Patienten mit einem schnelleren klinischen Verlauf und symptomatischer Progression reicht. Eine der verbleibenden wichtigen Herausforderungen bei CLL besteht darin, Patienten in verschiedene prognostische Kategorien einzuteilen, um bei Bedarf eine geeignete zielgerichtete Therapie zu planen. Der wichtigste prognostische Faktor bei CLL betrifft das Vorhandensein typischer genomischer Aberrationen in der Leukämiezelle (3). Weitere wesentliche prognostische Parameter sind: CD38-Expression, Vorhandensein von ZAP-70, Mutationsstatus der schweren Immunglobulinkette und Beta-2-Mikroglobulin (B2MG)-Spiegel. (1).

Patienten mit CLL haben ein 10 %iges Risiko, Autoimmunkomplikationen zu entwickeln, hauptsächlich autoimmune hämolytische Anämie (AIHA) und Immunthrombozytopenie (ITP) (4-6). Die Pathogenese dieser autoimmunen Zytopenien ist mit der Produktion von polyklonalen Immunglobulin G (IgG)-Antikörpern (seltener IgM) verbunden, die gegen eine Vielzahl von Erythrozyten- oder Blutplättchen-Antigenen gerichtet sind. (4-6).

Die Verwendung von freien Leichtketten (FLC)-Spiegeln im Serum als wichtiges prognostisches Instrument bei verschiedenen Plasmazelldyskrasien ist bereits gut etabliert (75), während die prognostische Bedeutung von FLC bei CLL erst in jüngerer Zeit in wenigen Veröffentlichungen berichtet wurde (8-10) . Darüber hinaus haben Tsai et al. auch beschrieben, dass bei 38 % der Patienten mit CLL Serum-FLC-Anomalien der Diagnose vorausgehen können (11).

Kürzlich wurde über einen neuen Assay zum Nachweis des Verhältnisses von schweren/leichten Ketten (HLC) berichtet, der eine Verbesserung des Nachweises und der Überwachung von Paraproteinen bei multiplem Myelom und anderen Plasmazelldyskrasien ermöglicht. (12-13).

Die prognostische und biologische Rolle des HLC-Tests wurde bei CLL noch nicht untersucht.

Ziele der vorgeschlagenen Studie:

1. Quantifizierung und Analyse der prognostischen Bedeutung von HLC-Quotienten im Serum von CLL-Patienten. (Zusätzlich zu FLC)
2. Es sollten die unterschiedlichen Muster von Antikörpern der Subklasse von Immunglobulin im Serum von Patienten mit CLL untersucht und mit denen von gesunden Probanden verglichen werden.
3. Durchführung einer Unteranalyse bei Patienten mit CLL, die ein Autoimmunphänomen aufweisen (AIHA und ITP)

Materialen und Methoden:

Die Studie wird in Zusammenarbeit mit der israelischen CLL-Studiengruppe durchgeführt.

Alle eingeschlossenen Patienten verfügen über eine vollständige klinische Datenbank und zusammengefasste Krankenakten.

Zu untersuchende Basislaborparameter umfassen: vollständiges Blutbild, Coombs-Test, B2MG- und LDH-Serumspiegel, Immunglobulinspiegel, Durchflusszytometrie einschließlich CD38-Expression und ZAP70 und Bence-Jones-Protein im Urin.

Gefrorene Serumproben von CLL-Patienten werden auf folgende Konzentrationen analysiert:

• Freie Leichtkette: Kappa/Lambda, Verhältnis von K/L und Gesamtsumme von K+L.
• IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
• Isoformen der schweren/leichten Kette von IgG-kappa, IgG-lambda, IgA-kappa, IgA-lambda, IgM-kappa, IgM-lambda

Verweise:

1. Michael Hallek, Bruce D. Cheson, Daniel Catovsky, et al. Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie: ein Bericht des Internationalen Workshops zur chronischen lymphatischen Leukämie zur Aktualisierung der Richtlinien der National Cancer Institute-Working Group von 1996. Blut. 15. Juni 2008; 111(12): 5446-5456.
2. Moreau EJ, Matutes E, A'Hern RP, et al. Verbesserung des Scoring-Systems für chronische lymphatische Leukämie mit dem monoklonalen Antikörper SN8 (CD79b). Am. J. Clin. Pathol. 1997; 108: 378–382.
3. H. Döhner, S. Stilgenbauer, A. Benner et al. Genomische Aberrationen und Überleben bei chronischer lymphatischer Leukämie. N Engl. J Med. 28. Dezember 2000; 343(26):1910-6.
4. Hamblin TJ, Oscier DG, Young BJ. Autoimmunität bei chronischer lymphatischer Leukämie. J. Clin. Pathol. 1986; 39; 713-16
5. Zent CS, Kay NE. Autoimmunkomplikationen bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Best Practise Res Clin Haematol. 2010 März;23(1):47-59.
6. Visco C, Barcellini W, Maura F, Neri A, Cortelezzi A, Rodeghiero F. Autoimmune Zytopenien bei chronischer lymphatischer Leukämie. Am J Hematol. 10. Juni 2014
7. Dispenzieri A., Kyle R., Merlini G. et al. Richtlinien der International Myeloma Working Group für die serumfreie Leichtkettenanalyse beim multiplen Myelom und verwandten Erkrankungen. Leukämie. 2009 Feb;23(2):215-24.
8. Maurer MJ, Cerhan JR, Katzmann JA, et al. Monoklonale und polyklonale freie Leichtketten im Serum und klinische Ergebnisse bei chronischer lymphatischer Leukämie. Blut. 8. September 2011;118(10):2821-6
9. Morabito F., De Filippi R., Laurenti L. et al. Die kumulative Menge an serumfreier Leichtkette ist ein starker Prognostiker bei chronischer lymphatischer Leukämie. Blut. 8. Dez. 2011;118(24):6353-61.
10. K. Sarris, D. Maltezas, E. Koulieris et al. Prognostische Bedeutung von freien Leichtketten im Serum bei chronischer lymphatischer Leukämie. Adv Hämatol. 2013;2013:359071
11. Tsai HT, Caporaso NE, Kyle RA, et al. Nachweis von Serum-Immunglobulin-Anomalien bis zu 9,8 Jahre vor der Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie: eine prospektive Studie. Blut. 3. Dez. 2009;114(24):4928-32
12. Ludwig H., Milosavljevic D., Zojer N., et al. Das Verhältnis der schweren/leichten Ketten von Immunglobulinen verbessert die Erkennung und Überwachung von Paraproteinen, identifiziert Resterkrankungen und korreliert mit dem Überleben bei Patienten mit multiplem Myelom. Leukämie. 2013 Apr;27(4):996.
13. Katzmann JA, Clark R, Kyle RA, et al. Die Unterdrückung unbeteiligter Immunglobuline, definiert durch Unterdrückung von Paaren schwerer/leichter Ketten, ist ein Risikofaktor für das Fortschreiten von MGUS. Leukämie. 2013 Jan;27(1):208-12.