Utvärdering av SC-injicerad Tc 99m Tilmanocept-lokalisering i aktiva RA-ämnen med SPECT och SPECT/CT-avbildning

Medan många typer av celler, inklusive T-celler, B-celler, dendritiska celler och aktiverade synovialfibroblaster, bidrar väsentligt till etableringen och upprätthållandet av patologin för reumatoid artrit (RA), (Ma et al., Noack et al., Bugatti et al., Boissier et al., Tran et al.) makrofager spelar en kritisk roll vid RA (Kinne et al.). De producerar det mesta av tumörnekrosfaktorn alfa (TNFα) som driver och vidmakthåller den inflammatoriska cykeln vid RA (Leizer et al., Westra et al., Hamilton et al., Keffer et al., Noack et al., Bugatti et al. ., Boissier et al., Tran et al., Kinne et al., Zwerina et al., Feldman et al., Schett et al.). I den synoviala sublining av en led som påverkas av RA är makrofager den dominerande celltypen (Kraan et al., Cutolo et al.). I den inflammerade leden som helhet utgör makrofager hos RA-patienter minst 30%-40% av alla celler (Kennedy et al.). Dessutom deltar makrofager direkt i förstörelsen av ben och brosk (Ma et al.). Aktiverade makrofagpopulationer och synoviocyter är de dominerande celltyperna vid gränsytan mellan pannus och brosk och utsöndrar destruktiva proteaser i överflöd (Bresnihan et al.). Som ett resultat kanske det inte är förvånande att antalet synoviala makrofager - men inte antalet andra immuncelltyper - korrelerar med radiografiskt bestämd leddestruktion vid RA (Mulherin et al., Yanni et al.). Även om makrofager kan spela en roll i andra patologier som orsakar ledsmärta och inflammation, skiljer graden i vilken makrofager är involverade i den patologiska processen av RA och den stora massan eller volymen av makrofager som infiltrerar lederna som är inflammerade på grund av RA RA från andra reumatiska sjukdomar. Därför kan detektion av tätheten eller antalet makrofager i inflammerade leder tillåta differentiering av patienter med RA från de med andra orsaker till artrit. Dessutom är det känt att RA-patologin börjar signifikant före, kanske år före, uppkomsten av symtom (d.v.s. ledvärk och inflammation) och långt före början av benförstörelse (Deane et al., El-Gabalawy et al. ). Makrofaginfiltration av synovialvävnader föregår utveckling av kliniska tecken på RA i djurstudier (Kraan et al.). Hos människor är makrofaginfiltrationer av synovialvävnader närvarande när RA-patienter först utvecklar kliniska symtom (Demoruelle et al., van de Sande et al.). Därför kan detektion av tätheten eller antalet makrofager i inflammerade leder underlätta mer känslig och specifik identifiering av RA-patienter så snart de uppvisar symtom och tidigt i sjukdomsförloppet när DMARDs sannolikt är mest effektiva.

En intressant och viktig observation som har gjorts i många studier är att antalet makrofager i synovial vävnad, och särskilt i synovial sublining, minskar hos RA-patienter när de får DMARD-behandling (Hamilton et al.). Dessutom är graden till vilken synoviala makrofager minskar korrelerat med storleken på DMARD (DAS28) med förändringar i sublining-makrofagantal som bestämts av biopsier och fann en signifikant korrelation mellan förändringen i antalet makrofager och förändringen i DAS28 ( Pearson-korrelation 0,874, p < 0,01) (Haringman et al.). Författarna till denna studie har bekräftat dessa fynd i ytterligare två studier, som använde något olika metoder (Bresnihan et al., Bresnihan et al.). Denna korrelation mellan sjunkande makrofagantal och effektiviteten av DMARD-terapi verkar vara i stort sett oberoende av vilken typ av DMARD-terapi som undersöks (Hamilton et al., Kinne et al., Franz et al., Kraan et al., Catrina et al. Cunnane et al., Vieira-Sousa et al.). Dessa fynd tyder på att analys av antalet makrofager i inflammerade leder hos patienter med RA kan användas som ett objektivt mått på effektiviteten av DMARD-behandling. Dessa fynd tyder vidare på att analys av antalet makrofager i inflammerade leder hos patienter med RA skulle kunna användas i kliniska studier som en biomarkör för kliniskt svar för potentiella nya RA-terapier. Problemet med nuvarande metoder är att antalet makrofager och densiteter måste bestämmas med synovialbiopsier. Detta är uppenbarligen en invasiv procedur som bara tar prov på en liten del av den inflammerade ledvävnaden och är smärtsam och obehaglig för patienten. Vad som skulle vara att föredra och sannolikt mer exakt är ett avbildningsprotokoll, såsom det som föreslås i denna ansökan, som kan analysera synoviala makrofager mer fullständigt och mindre invasivt.