Evaluering av SC-injisert Tc 99m Tilmanocept-lokalisering i aktive RA-individer ved SPECT og SPECT/CT Imaging

Mens mange typer celler, inkludert T-celler, B-celler, dendrittiske celler og aktiverte synoviale fibroblaster, bidrar betydelig til etablering og vedlikehold av patologien til revmatoid artritt (RA), (Ma et al., Noack et al., Bugatti et al., Boissier et al., Tran et al.) makrofager spiller en kritisk rolle i RA (Kinne et al.). De produserer mesteparten av tumornekrosefaktoren alfa (TNFα) som driver og opprettholder den inflammatoriske syklusen ved RA (Leizer et al., Westra et al., Hamilton et al., Keffer et al., Noack et al., Bugatti et al. ., Boissier et al., Tran et al., Kinne et al., Zwerina et al., Feldman et al., Schett et al.). I synovial sublining av et ledd påvirket av RA, er makrofager den dominerende celletypen (Kraan et al., Cutolo et al.). I det betente leddet som helhet utgjør makrofager hos RA-pasienter minst 30 %-40 % av alle celler (Kennedy et al.). Videre deltar makrofager direkte i ødeleggelsen av bein og brusk (Ma et al.). Aktiverte makrofagpopulasjoner og synoviocytter er de dominerende celletypene i grensesnittet mellom pannus og brusk og skiller ut destruktive proteaser i overflod (Bresnihan et al.). Som et resultat er det kanskje ikke overraskende at antallet synoviale makrofager - men ikke antallet andre immuncelletyper - korrelerer med radiografisk bestemt leddødeleggelse ved RA (Mulherin et al., Yanni et al.). Mens makrofager kan spille en rolle i andre patologier som forårsaker leddsmerter og betennelse, skiller graden i hvilken makrofager er involvert i den patologiske prosessen med RA og den store massen eller volumet av makrofager som infiltrerer leddene som er betent på grunn av RA, skiller RA fra andre revmatiske sykdommer. Derfor kan påvisning av tettheten eller antallet makrofager i betente ledd tillate differensiering av pasienter med RA fra de med andre årsaker til leddgikt. I tillegg er det kjent at RA-patologien begynner betydelig før, kanskje år før, symptomdebut (dvs. leddsmerter og betennelse) og godt før begynnelsen av beinødeleggelse (Deane et al., El-Gabalawy et al. ). Makrofaginfiltrasjon av synovialt vev går foran utvikling av kliniske tegn på RA i dyrestudier (Kraan et al.). Hos mennesker er makrofaginfiltrasjoner av synovialt vev tilstede når RA-pasienter først utvikler kliniske symptomer (Demoruelle et al., van de Sande et al.). Derfor kan påvisning av tettheten eller antallet makrofager i betente ledd lette mer sensitiv og spesifikk identifikasjon av RA-pasienter så snart de viser seg med symptomer og tidlig i sykdomsforløpet når DMARDs sannsynligvis vil være mest effektive.

En interessant og viktig observasjon som er gjort i mange studier er at antallet makrofager i synovialvev, og spesielt i synovial sublining, avtar hos RA-pasienter når de får DMARD-behandling (Hamilton et al.). Videre er graden av synovialmakrofagnedgang korrelert med størrelsen på DMARD (DAS28) med endringer i sublining-makrofagantall som bestemt av biopsier og fant en signifikant korrelasjon mellom endringen i antall makrofager og endringen i DAS28 ( Pearson-korrelasjon 0,874, p < 0,01) (Haringman et al.). Forfatterne av denne studien har bekreftet disse funnene i ytterligere to studier, som brukte litt forskjellige metoder (Bresnihan et al., Bresnihan et al.). Denne sammenhengen mellom synkende makrofagtall og effekten av DMARD-terapi ser ut til å være stort sett uavhengig av typen DMARD-terapi som undersøkes (Hamilton et al., Kinne et al., Franz et al., Kraan et al., Catrina et al. , Cunnane et al., Vieira-Sousa et al.). Disse funnene indikerer at å analysere antall makrofager i betente ledd hos pasienter med RA kan brukes som et objektivt mål på effekten av DMARD-behandling. Disse funnene tyder videre på at å analysere antall makrofager i betente ledd hos pasienter med RA kan brukes i kliniske studier som en biomarkør for klinisk respons for potensielle nye RA-terapier. Problemet med dagens metodikk er at makrofagtall og -tettheter må bestemmes med synoviale biopsier. Dette er åpenbart en invasiv prosedyre som prøver bare en liten del av det betente synovialvevet og er smertefullt og ubehagelig for pasienten. Det som vil være å foretrekke og sannsynligvis mer nøyaktig er en bildebehandlingsprotokoll, slik som den som er foreslått i denne søknaden, som kan analysere synoviale makrofager mer fullstendig og mindre invasivt.