Synergism av immunmodulering och tumörablation (ILOC)

INKLUSIONSKRITERIER

• Histologiskt bekräftad CRC
• Patienter med CRC-levermetastaser, med eller utan extrahepatisk sjukdom, där kurativ behandling inte är möjlig genom resektion och eller lokal ablation/strålbehandling.
• ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
• WHO prestationsstatus 0 till 1
• Kroppsvikt > 30 kg
• Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
• Stabil sjukdom eller partiell remission enligt RECIST 1.1-kriterier efter minst 3 månaders systemisk behandling för CRC. Patienter som följer första eller andra linjens behandling är berättigade. Obs: om patienten får underhållsbehandling efter förstahandsbehandlingen förblir hon/han kvalificerad för denna studie
• Kompletta eller partiella svar med en 80 % eller mer minskning av summan av mått (längsta diameter för tumörlesioner och kortaxelmått för noder) av målskador efter systemisk terapi, med summan av diametrar från baslinjeskanning före initiering som referens av första linjens terapi är uteslutna liksom patienter med nästan fullständig cystisk degeneration av levermetastaser. Obs: Intervallet mellan den sista dosen av systemisk behandling och den första dosen av studieläkemedel måste vara maximalt 8 veckor (om bevacizumab administrerades som en del av den systemiska behandlingen krävs en uttvättningsperiod på minst 21 dagar från senaste administrering till planerad lokal ablativ behandlingsstart).
• Levermetastaser mottagliga för ablation eller stereotaktisk strålbehandling (SBRT) vid avslutad systemisk terapi:
• För SBRT: tillåter en total ablaterad volym på minst 25 cm3 och högst 40 cm3 med maximalt två lesioner behandlade med SBRT
• För RFA: tillåta en total ablerad volym på minst 25 cm3 och en maximal rekommenderad volym på 120 cm3
• Minst två mätbara levermetastaser, eller minst 1 mätbar levermetastas och 1 mätbar extrahepatisk lesion bör förbli obehandlade med ablation eller SBRT för att möjliggöra svarsövervakning enligt RECIST 1.1 och iRECIST.
• Begränsad extra leversjukdom är tillåten, inklusive upp till 2 extra levermetastaser, antingen lung-, buk-, bäcken-, skelett- eller lokaliserade lymfkörtelmetastaser. Var och en kommer att räknas separat som en webbplats. Så två abdominala lesioner kommer att räknas som 1 extrahepatisk plats; en lung- och en abdominal lesion kommer att räknas som två platser. Individuella extrahepatiska lesioner bör vara ≤ 5 cm.
• Tillgänglighet av tumörprov för biomarkörtestning (MSI, PDL-1, etc) (arkivvävnad från primärtumör eller biopsi)
• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion före initial systemisk behandling såväl som vid baslinjen enligt definitionen nedan:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN). Detta kommer inte att gälla patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi), som endast kommer att tillåtas i samråd med sin läkare.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionell övre normalgräns
• Kreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN eller uppmätt eller beräknat kreatininclearance >40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (bilaga E)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL vid baslinjen
• Patienter med följande medicinska tillstånd är berättigade:
• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
• Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
• Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Ingen historia av annan malignitet eller en samtidig malignitet. Undantag inkluderar patienter som har varit sjukdomsfria i 5 år, eller patienter med en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer eller framgångsrikt behandlad in situ karcinom är berättigade, till exempel livmoderhalscancer in situ.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen. Obs: kvinnor i fertil ålder definieras som premenopausala kvinnor som kan bli gravida (dvs. kvinnor som har haft några tecken på menstruation under de senaste 12 månaderna, med undantag för de som tidigare genomgått hysterektomi). Kvinnor som har haft amenorré i 12 eller fler månader anses dock fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, låg kroppsvikt, äggstockssuppression eller andra orsaker.
• Patienter i fertil/reproduktionsförmåga bör använda adekvata preventivmedel, enligt definitionen av utredaren, under studiens behandlingsperiod och från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling den sista studiebehandlingen. En mycket effektiv metod för preventivmedel definieras som en metod som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt. Sådana metoder inkluderar:
• Kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oralt, intravaginalt, transdermalt)
• Hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Bilateral tubal ocklusion
• Vasektomerad partner
• Sexuell avhållsamhet (tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet måste utvärderas i förhållande till den kliniska prövningens längd och patientens föredragna och vanliga livsstil) Obs: vänligen se Bilaga J för riktlinjer för Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen före den första dosen av studiebehandlingen, från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Före patientregistrering måste skriftligt informerat samtycke ges enligt ICH/GCP och nationella/lokala bestämmelser

EXKLUSIONS KRITERIER

• Patienter med kända hjärnmetastaser eller historia av leptomeningeal carcinomatosis
• Hilar-leverskador nära centrala gallgångar som ska behandlas med RFA
• Tidigare behandling:
• Historik av strålbehandling av levern, övre delen av buken eller nedre bröstkorgen
• Historik av radioembolisering av levern
• Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab och tremelimumab.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab, en CTLA-4 inklusive tremelimumab eller andra checkpoint-hämmare eller annan immunterapi under de senaste 12 månaderna
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab och tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid eller steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter mottagande av durvalumab
• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE v 4.0 Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna
• Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren.
• Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatoriska lungsjukdomar, interstitiell lungsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom granulomatosis med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]).
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv magsårsjukdom eller gastrit
• Levercirros BARN B+, C (Bilaga I)
• Aktiva blödningsdiateser
• Historik av primär immunbrist
• Hjärtsjukdomar:
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Frediricias Correction
• Kvinnliga patienter som är gravida eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
• Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; Dessa tillstånd bör diskuteras med patienten före registrering i prövningen. Bloddonation: Försökspersoner bör inte donera blod medan de deltar i denna studie, eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab eller tremelimumab.