Synergismus von Immunmodulation und Tumorablation (ILOC)

EINSCHLUSSKRITERIEN

• Histologisch bestätigtes CRC
• Patienten mit CRC-Lebermetastasen mit oder ohne extrahepatische Erkrankung, bei denen eine kurative Behandlung durch Resektion und/oder lokale Ablation/Strahlentherapie nicht möglich ist.
• ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• WHO-Leistungsstatus 0 bis 1
• Körpergewicht > 30 kg
• Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
• Stabile Erkrankung oder partielle Remission nach RECIST 1.1-Kriterien nach mindestens 3 Monaten systemischer Therapie für CRC. Patienten, die eine Erst- oder Zweitlinienbehandlung erhalten, sind teilnahmeberechtigt. Hinweis: Wenn der Patient nach der Erstlinienbehandlung eine Erhaltungstherapie erhält, bleibt er/sie für diese Studie geeignet
• Vollständiges Ansprechen oder partielles Ansprechen mit einer Verringerung der Summe der Messungen (längster Durchmesser für Tumorläsionen und Messung der kurzen Achse für Knoten) um 80 % oder mehr der Zielläsionen nach der systemischen Therapie, wobei die Summe der Durchmesser aus dem Ausgangsscan vor Beginn als Referenz genommen wird der Erstlinientherapie sind ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit fast vollständiger zystischer Degeneration von Lebermetastasen. Hinweis: Das Intervall zwischen der letzten Dosis der systemischen Behandlung und der ersten Dosis der Studienmedikamente darf maximal 8 Wochen betragen (falls Bevacizumab als Teil der systemischen Behandlung verabreicht wurde, ist eine Auswaschphase von mindestens 21 Tagen von der letzten Verabreichung bis zum geplanten lokalen Ablativ erforderlich Behandlungsbeginn).
• Lebermetastasen, die nach Abschluss der systemischen Therapie einer Ablation oder stereotaktischen Strahlentherapie (SBRT) zugänglich sind:
• Für SBRT: Ermöglichen eines abgetragenen Gesamtvolumens von mindestens 25 cm3 und maximal 40 cm3 bei maximal zwei mit SBRT behandelten Läsionen
• Für RFA: Ermöglichen Sie ein abgetragenes Gesamtvolumen von mindestens 25 cm3 und ein maximal empfohlenes Volumen von 120 cm3
• Mindestens zwei messbare Lebermetastasen oder mindestens 1 messbare Lebermetastase und 1 messbare extrahepatische Läsion sollten unbehandelt durch Ablation oder SBRT bleiben, um eine Überwachung des Ansprechens gemäß RECIST 1.1 und iRECIST zu ermöglichen.
• Eine begrenzte extrahepatische Erkrankung ist zulässig, einschließlich bis zu 2 extrahepatischer Metastasen, entweder Lungen-, Bauch-, Becken-, Knochen- oder lokalisierte Lymphknotenmetastasen. Jede wird separat als eine Site gezählt. Somit werden zwei abdominale Läsionen als 1 extrahepatische Stelle gezählt; eine Lungen- und eine abdominale Läsion werden als zwei Stellen gezählt. Einzelne extrahepatische Läsionen sollten ≤ 5 cm groß sein.
• Verfügbarkeit von Tumorproben für Biomarker-Tests (MSI, PDL-1 usw.) (Archivgewebe aus Primärtumor oder Biopsie)
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion vor der anfänglichen systemischen Behandlung sowie zu Studienbeginn wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
• Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ 1,5 x ULN der Einrichtung oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang E)
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl zu Studienbeginn
• Anspruchsberechtigt sind Patienten mit folgenden Erkrankungen:
• Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
• Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind
• Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
• Keine Vorgeschichte einer anderen Malignität oder einer gleichzeitigen Malignität. Ausnahmen sind Patienten, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Patienten mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.
• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während der Studienbehandlungsphase und vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß der Definition des Prüfarztes anwenden die letzte Studienbehandlung. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:
• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
• Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Sexuelle Abstinenz (die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden) Hinweis: Siehe Anhang J für die Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Stillende weibliche Probandinnen sollten das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ab dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie unterbrechen.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen oder leptomeningealer Karzinomatose in der Vorgeschichte
• Hilare Leberläsionen in der Nähe der zentralen Gallenwege, die mit RFA behandelt werden sollen
• Vorbehandlung:
• Vorgeschichte einer Strahlentherapie der Leber, des Oberbauchs oder des unteren Brustkorbs
• Geschichte der Radioembolisation der Leber
• Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, einem CTLA-4, einschließlich Tremelimumab, oder anderen Checkpoint-Inhibitoren oder einer anderen Immuntherapie während der letzten 12 Monate
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids , oder Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab
• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE v 4.0 Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
• Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
• Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden.
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Lungenerkrankungen, interstitieller Lungenerkrankung, entzündlicher Darmerkrankung [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [ Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Aktive Magengeschwüre oder Gastritis
• Leberzirrhose KIND B+, C (Anhang I)
• Aktive Blutungsdiathesen
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Herzerkrankungen:
• Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden. Blutspende: Die Probanden sollten während der Teilnahme an dieser Studie oder mindestens 90 Tage nach der letzten Infusion von Durvalumab oder Tremelimumab kein Blut spenden.