Synergisme av immunmodulering og tumorablasjon (ILOC)

INKLUSJONSKRITERIER

• Histologisk bekreftet CRC
• Pasienter med CRC-levermetastaser, med eller uten ekstrahepatisk sykdom, hvor kurativ behandling ikke er mulig ved reseksjon og eller lokal ablasjon/strålebehandling.
• ≥ 18 år ved studiestart
• WHOs ytelsesstatus 0 til 1
• Kroppsvekt > 30 kg
• Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
• Stabil sykdom eller delvis remisjon etter RECIST 1.1-kriterier etter minst 3 måneders systemisk behandling for CRC. Pasienter som følger første- eller andrelinjebehandling er kvalifisert. Merk: Hvis pasienten mottar vedlikeholdsbehandling etter førstelinjebehandlingen, forblir hun/han kvalifisert for denne studien
• Komplette respondere eller partielle respondere med en reduksjon på 80 % eller mer i summen av mål (lengste diameter for tumorlesjoner og kortaksemål for noder) av mållesjoner etter systemisk terapi, med som referanse summen av diametre fra baselineskanning før oppstart av førstelinjebehandling er ekskludert så vel som pasienter med nesten fullstendig cystisk degenerasjon av levermetastaser. Merk: Intervallet mellom siste dose av systemisk behandling og første dose av studiemedikamenter må være maksimalt 8 uker (i tilfelle bevacizumab ble administrert som en del av den systemiske behandlingen, kreves en utvaskingsperiode på minimum 21 dager fra siste administrering til planlagt lokal ablativ behandlingsstart).
• Levermetastaser mottagelig for ablasjon eller stereotaktisk strålebehandling (SBRT) ved fullføring av systemisk terapi:
• For SBRT: tillate et totalt ablatert volum på minst 25 cm3 og maksimalt 40 cm3 med maksimalt to lesjoner behandlet med SBRT
• For RFA: tillater et totalt ablatert volum på minst 25 cm3 og et maksimalt anbefalt volum på 120 cm3
• Minst to målbare levermetastaser, eller minst 1 målbar levermetastase og 1 målbar ekstrahepatisk lesjon bør forbli ubehandlet med ablasjon eller SBRT for å tillate responsovervåking i henhold til RECIST 1.1 og iRECIST.
• Begrenset ekstra leversykdom er tillatt, inkludert opptil 2 ekstra levermetastaser, enten lunge-, abdominal-, bekken-, bein- eller lokaliserte lymfeknutemetastaser. Hver vil bli regnet separat som ett nettsted. Så to abdominale lesjoner vil bli regnet som 1 ekstrahepatisk sted; en lunge og en abdominal lesjon vil bli regnet som to steder. Individuelle ekstrahepatiske lesjoner bør være ≤ 5 cm.
• Tilgjengelighet av tumorprøve for biomarkørtesting (MSI, PDL-1, etc) (arkivvev fra primærtumor eller biopsi)
• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon før innledende systemisk behandling så vel som ved baseline som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde forsøkspersoner med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med sin lege.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin ≤ 1,5 x institusjonell ULN eller målt eller beregnet kreatininclearance >40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg E)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL ved baseline
• Pasienter med følgende medisinske tilstander er kvalifisert:
• Pasienter med vitiligo eller alopecia
• Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
• Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
• Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Ingen historie med annen malignitet eller samtidig malignitet. Unntak inkluderer pasienter som har vært sykdomsfrie i 5 år, eller pasienter med en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert, for eksempel livmorhalskreft in situ.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: kvinner i fertil alder er definert som premenopausale kvinner som er i stand til å bli gravide (dvs. kvinner som har hatt tegn på menstruasjon de siste 12 månedene, med unntak av de som har hatt tidligere hysterektomi). Kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer anses imidlertid fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, lav kroppsvekt, ovariesuppresjon eller andre årsaker.
• Pasienter i fertil alder bør bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av utrederen, i løpet av studiens behandlingsperiode og fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling den siste studiebehandlingen. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en metode som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig. Slike metoder inkluderer:
• Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar)
• Intrauterin enhet (IUD)
• Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusjon
• Vasektomisert partner
• Seksuell avholdenhet (påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske utprøvingen og pasientens foretrukne og vanlige livsstil) Merk: vennligst referer til vedlegg J for retningslinjer for Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen, fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter den siste dosen med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
• Før pasientregistrering skal det gis skriftlig informert samtykke i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Pasienter med kjente hjernemetastaser eller historie med leptomeningeal karsinomatose
• Hilar leverlesjoner nær sentrale galleveier som skal behandles med RFA
• Tidligere behandling:
• Historie med strålebehandling av leveren, øvre del av magen eller nedre thorax
• Historie om radioembolisering av leveren
• Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av durvalumab og tremelimumab.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab, en CTLA-4 inkludert tremelimumab eller andre sjekkpunkthemmere eller annen immunterapi i løpet av de siste 12 månedene
• Nåværende eller tidligere bruk av immundempende medisiner innen 14 dager før første dose av durvalumab og tremelimumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider. , eller steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE v 4.0 Grad ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatoriske lungesykdommer, interstitiell lungesykdom, inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom granulomatose med polyangitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]).
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til:
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Aktiv magesårsykdom eller gastritt
• Levercirrhose BARN B+, C (vedlegg I)
• Aktive blødningsdiateser
• Anamnese med primær immunsvikt
• Hjertesykdommer:
• Symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Frediricias korreksjon
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose med durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i studien. Bloddonasjon: Forsøkspersoner bør ikke donere blod mens de deltar i denne studien, eller i minst 90 dager etter siste infusjon av durvalumab eller tremelimumab.