Immunomodulaation ja tuumoriablaation synergismi (ILOC)

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT

• Histologisesti vahvistettu CRC
• Potilaat, joilla on CRC-maksaetäpesäkkeitä, joilla on maksan ulkopuolinen sairaus tai ei, ja joiden parantava hoito ei ole mahdollista resektiolla ja/tai paikallisella ablaatiolla/sädehoidolla.
• ≥ 18-vuotias opiskeluhetkellä
• WHO:n suorituskykytila ​​0–1
• Kehon paino > 30 kg
• Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan
• Stabiili sairaus tai osittainen remissio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan vähintään 3 kuukauden systeemisen CRC-hoidon jälkeen. Ensimmäisen tai toisen linjan hoidon saaneet potilaat ovat kelpoisia. Huomautus: jos potilas saa ylläpitohoitoa ensimmäisen linjan hoidon jälkeen, hän on edelleen kelvollinen tähän tutkimukseen
• Täydellisesti tai osittain vasteen saaneet, joiden mittausten summa (tuumorileesioiden pisin halkaisija ja solmukohtien lyhyen akselin mitta) on pienentynyt systeemisen hoidon jälkeen, ottaen vertailukohtana halkaisijoiden summa perusskannauksesta ennen aloittamista Ensilinjan hoitoon osallistuvat potilaat sekä potilaat, joilla on lähes täydellinen maksametastaasien kystinen rappeuma, suljetaan pois. Huomautus: Viimeisen systeemisen hoidon annoksen ja ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen välinen aika saa olla enintään 8 viikkoa (jos bevasitsumabia annettiin osana systeemistä hoitoa, vaaditaan vähintään 21 päivän pesujakso viimeisestä annoksesta suunniteltuun paikalliseen ablaatioon. hoidon aloitus).
• Ablaatioon tai stereotaktiseen sädehoitoon (SBRT) soveltuvat maksametastaasit systeemisen hoidon päätyttyä:
• SBRT: sallitaan vähintään 25 cm3 ja enintään 40 cm3 abloituva kokonaistilavuus ja enintään kaksi SBRT:llä käsiteltyä leesiota
• RFA: sallittava abloituneen kokonaistilavuuden vähintään 25 cm3 ja suurin suositeltava tilavuus 120 cm3
• Vähintään kaksi mitattavissa olevaa maksametastaasia tai vähintään yksi mitattavissa oleva maksametastaasi ja yksi mitattavissa oleva ekstrahepaattinen vaurio tulee jättää hoitamatta ablaatiolla tai SBRT:llä, jotta vasteen seuranta RECIST 1.1:n ja iRECISTin mukaisesti on mahdollista.
• Rajoitettu ylimääräinen maksasairaus on sallittu, mukaan lukien enintään 2 ylimääräistä maksan etäpesäkkeitä, joko keuhkojen, vatsan, lantion, luuston tai paikallisia imusolmukkeiden etäpesäkkeitä. Jokainen lasketaan erikseen yhdeksi sivustoksi. Joten kaksi vatsan vauriota lasketaan yhdeksi maksan ulkopuoliseksi paikaksi; yksi keuhko- ja yksi vatsan leesio lasketaan kahdeksi paikaksi. Yksittäisten maksan ulkopuolisten leesioiden tulee olla ≤ 5 cm.
• Kasvainnäytteen saatavuus biomarkkerien testausta (MSI, PDL-1 jne.) varten (arkistokudos primaarisesta kasvaimesta tai biopsiasta)
• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta ennen ensimmäistä systeemistä hoitoa sekä lähtötilanteessa, kuten alla on määritelty:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)
• Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
• Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini ≤ 1,5 x laitoksen ULN tai mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (liite E)
• Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl lähtötilanteessa
• Potilaat, joilla on seuraavat sairaudet, ovat kelpoisia:
• Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
• Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
• Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
• Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Ei muita pahanlaatuisia kasvaimia tai samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia. Poikkeuksena ovat potilaat, jotka ovat olleet taudista 5 vuotta, tai potilaat, joilla on ollut täysin resektoitu ei-melanooma-ihosyöpä tai jotka on hoidettu onnistuneesti in situ -syöpään, esimerkiksi kohdunkaulan syöpä in situ.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomaa: hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (ts. naiset, joilla on ollut viitteitä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.
• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee käyttää tutkijan määrittelemiä riittäviä ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon aikana ja seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen. viimeinen tutkimushoito. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:
• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen)
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Vasektomoitu kumppani
• Seksuaalinen raittius (seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan) Huomautus: Katso Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) -ohjeet liitteestä J.
• Imettävien naishenkilöiden tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivää viimeisen durvalumabi + tremelimumabi yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti

POISTAMISKRITEERIT

• Potilaat, joilla on tunnettuja aivometastaaseja tai joilla on aiempi leptomeningeaalinen karsinomatoosi
• Hilar-maksavauriot lähellä keskussappitiehyitä, joita hoidetaan RFA:lla
• Aikaisempi hoito:
• Maksan, ylävatsan tai alemman rintakehän sädehoidon historia
• Maksan radioembolisaation historia
• Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabiannosta.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi, CTLA-4, mukaan lukien tremelimumabi, tai muut tarkistuspisteen estäjät tai muu immuunihoito viimeisen 12 kuukauden aikana
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia tai steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin saamisesta
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus NCI CTCAE v 4.0 Grade ≥2 aikaisemmasta syöpähoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
• Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehdukselliset keuhkosairaudet, interstitiaalinen keuhkosairaus, tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [ granulomatoosi, johon liittyy polyangiitti, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]).
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Aktiivinen mahahaava tai gastriitti
• Maksakirroosi LAPSI B+, C (Liite I)
• Aktiivinen verenvuotodiateesi
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Sydämen häiriöt:
• Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Fredirician korjauksella
• Raskaana olevat naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
• Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen rekisteröintiä tutkimukseen. Verenluovutus: Koehenkilöiden ei tule luovuttaa verta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabi- tai tremelimumabi-infuusion jälkeen.