Synergismus imunomodulace a ablace tumoru (ILOC)

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

• Histologicky potvrzený CRC
• Pacienti s CRC jaterními metastázami, s extrahepatálním onemocněním nebo bez něj, u kterých není možná kurativní léčba resekcí a/nebo lokální ablací/radioterapií.
• ≥ 18 let v době vstupu do studie
• Stav výkonnosti WHO 0 až 1
• Tělesná hmotnost > 30 kg
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
• Stabilní onemocnění nebo částečná remise podle kritérií RECIST 1.1 po nejméně 3 měsících systémové léčby CRC. Způsobilí jsou pacienti po léčbě první nebo druhé linie. Poznámka: Pokud pacient dostává udržovací léčbu po první linii léčby, zůstává způsobilý pro tuto studii
• Kompletní nebo částeční respondéři s 80% nebo větším snížením součtu měření (nejdelší průměr pro nádorové léze a krátká osa pro uzliny) cílových lézí po systémové léčbě, přičemž se jako reference bere součet průměrů ze základního skenování před zahájením léčby první linie jsou vyloučeni i pacienti s téměř kompletní cystickou degenerací jaterních metastáz. Poznámka: Interval mezi poslední dávkou systémové léčby a první dávkou studovaných léků musí být maximálně 8 týdnů (v případě, že byl bevacizumab podáván jako součást systémové léčby, je vyžadováno minimálně 21denní vymývací období od posledního podání do plánované lokální ablace zahájení léčby).
• Jaterní metastázy podléhající ablaci nebo stereotaktické radioterapii (SBRT) po dokončení systémové terapie:
• Pro SBRT: umožnění celkového ablatovaného objemu alespoň 25 cm3 a maximálně 40 cm3 s maximálně dvěma lézemi ošetřenými SBRT
• Pro RFA: umožňuje celkový ablatovaný objem alespoň 25 cm3 a maximální doporučený objem 120 cm3
• Alespoň dvě měřitelné jaterní metastázy nebo alespoň 1 měřitelná jaterní metastáza a 1 měřitelná extrahepatální léze by měly zůstat neléčeny ablací nebo SBRT, aby bylo možné sledovat odpověď podle RECIST 1.1 a iRECIST.
• Je povoleno omezené extra hepatické onemocnění, včetně až 2 extra hepatálních metastáz, buď plic, břicha, pánve, kostí nebo lokalizovaných metastáz v lymfatických uzlinách. Každá bude počítána samostatně jako jedna lokalita. Takže dvě břišní léze budou počítány jako 1 extrahepatální místo; jedna plícní a jedna břišní léze se budou počítat jako dvě místa. Jednotlivé extrahepatální léze by měly být ≤ 5 cm.
• Dostupnost vzorku nádoru pro testování biomarkerů (MSI, PDL-1 atd.) (archivní tkáň z primárního nádoru nebo biopsie)
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně před počáteční systémovou léčbou a také na začátku, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha E)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl na začátku
• Způsobilí pacienti s následujícími zdravotními problémy:
• Pacienti s vitiligem nebo alopecií
• Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
• Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Žádná anamnéza jiné malignity nebo souběžné malignity. Výjimkou jsou pacienti, kteří jsou bez onemocnění po dobu 5 let, nebo pacienti s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu, např. karcinomu děložního čípku in situ.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy před menopauzou schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly během období studie a od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované léčby durvalumabem a tremelimumabem používat adekvátní antikoncepční opatření definovaná zkoušejícím. poslední studijní léčba. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:
• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Sexuální abstinence (spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta) Poznámka: viz Příloha J pro pokyny CTFG (Clinical Trial Facilitation Group).
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou hodnocené léčby, od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

• Pacienti se známými metastázami v mozku nebo s anamnézou leptomeningeální karcinomatózy
• Hilární jaterní léze v blízkosti centrálních žlučovodů, které mají být léčeny RFA
• Předchozí ošetření:
• Anamnéza radioterapie jater, horní části břicha nebo dolní části hrudníku
• Anamnéza radioembolizace jater
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu, CTLA-4 včetně tremelimumabu nebo jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jiná imunitní terapie během posledních 12 měsíců
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu nebo steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE v 4.0 stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem.
• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se mohla exacerbovat léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivých plicních onemocnění, intersticiálního onemocnění plic, zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [ granulomatóza s polyangitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Aktivní peptický vřed nebo gastritida
• Jaterní cirhóza DÍTĚ B+, C (Příloha I)
• Aktivní krvácivé diatézy
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Srdeční poruchy:
• Symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
• Těhotné pacientky nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být prodiskutovány s pacientem před registrací do studie Dárcovství krve: Subjekty by neměly darovat krev během účasti na této studii nebo alespoň 90 dnů po poslední infuzi durvalumabu nebo tremelimumabu.