Sinergismo de inmunomodulación y ablación tumoral (ILOC)

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• CCR confirmado histológicamente
• Pacientes con metástasis hepáticas de CCR, con o sin enfermedad extrahepática, en los que no es posible un tratamiento curativo mediante resección y/o ablación/radioterapia local.
• ≥ 18 años de edad al momento de ingresar al estudio
• Estado funcional de la OMS 0 a 1
• Peso corporal > 30 kg
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Enfermedad estable o remisión parcial según los criterios RECIST 1.1 después de al menos 3 meses de terapia sistémica para el CCR. Los pacientes que siguen un tratamiento de primera o segunda línea son elegibles. Nota: si el paciente recibe tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de primera línea, sigue siendo elegible para este estudio
• Respondedores completos o respondedores parciales con una disminución del 80 % o más en la suma de las medidas (diámetro más largo para las lesiones tumorales y medida del eje corto para los ganglios) de las lesiones diana después de la terapia sistémica, tomando como referencia la suma de los diámetros de la exploración inicial antes del inicio Se excluyen de la terapia de primera línea, así como los pacientes con degeneración quística casi completa de metástasis hepáticas. Nota: El intervalo entre la última dosis del tratamiento sistémico y la primera dosis de los fármacos del estudio debe ser de un máximo de 8 semanas (en caso de que se haya administrado bevacizumab como parte del tratamiento sistémico, se requiere un período de lavado mínimo de 21 días desde la última administración hasta la ablación local planificada). inicio del tratamiento).
• Metástasis hepáticas susceptibles de ablación o radioterapia estereotáctica (SBRT) al finalizar la terapia sistémica:
• Para SBRT: permitir un volumen total ablacionado de al menos 25 cm3 y un máximo de 40 cm3 con un máximo de dos lesiones tratadas con SBRT
• Para RFA: permitir un volumen total ablacionado de al menos 25 cm3 y un volumen máximo recomendado de 120 cm3
• Al menos dos metástasis hepáticas medibles, o al menos 1 metástasis hepática medible y 1 lesión extrahepática medible deben permanecer sin tratar mediante ablación o SBRT para permitir la monitorización de la respuesta según RECIST 1.1 e iRECIST.
• Se permite enfermedad extrahepática limitada, que incluye hasta 2 sitios metastásicos extrahepáticos, ya sea metástasis pulmonares, abdominales, pélvicas, óseas o de ganglios linfáticos localizados. Cada uno se contará por separado como un sitio. Así, dos lesiones abdominales se contarán como 1 sitio extrahepático; una lesión pulmonar y una abdominal se contarán como dos sitios. Las lesiones extrahepáticas individuales deben ser ≤ 5 cm.
• Disponibilidad de muestra de tumor para pruebas de biomarcadores (MSI, PDL-1, etc.) (tejido de archivo del tumor primario o biopsia)
• Función normal adecuada de los órganos y la médula antes del tratamiento sistémico inicial, así como al inicio, como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN institucional o aclaramiento de creatinina medido o calculado > 40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice E)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl al inicio
• Los pacientes con las siguientes condiciones médicas son elegibles:
• Pacientes con vitíligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Sin antecedentes de otra neoplasia maligna o de una neoplasia concurrente. Las excepciones incluyen pacientes que han estado libres de enfermedad durante 5 años, o pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab. el último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente eficaz se define como un método que produce una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Tales métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual (la confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente) Nota: consulte el Apéndice J para conocer las pautas del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Antes del registro del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Lesiones hiliares hepáticas próximas a vías biliares centrales a tratar mediante RFA
• Tratamiento previo:
• Antecedentes de radioterapia del hígado, la parte superior del abdomen o la parte inferior del tórax
• Antecedentes de radioembolización del hígado.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab, un CTLA-4 que incluye tremelimumab u otros inhibidores de puntos de control u otra inmunoterapia durante los últimos 12 meses
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente , o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
• Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v 4.0 Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
• Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluidos trastornos pulmonares inflamatorios, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [ granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis
• Cirrosis hepática NIÑO B+, C (Apéndice I)
• Diátesis hemorrágica activa
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Trastornos cardíacos:
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
• Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo Donación de sangre: los sujetos no deben donar sangre mientras participen en este estudio, o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab o tremelimumab.