Az immunmoduláció és a tumorabláció szinergizmusa (ILOC)

BEVÉTELI KRITÉRIUMOK

• Szövettanilag igazolt CRC
• CRC májmetasztázisban szenvedő betegek, extrahepatikus betegséggel vagy anélkül, ahol a gyógyító kezelés reszekcióval és/vagy helyi ablációval/sugárterápiával nem lehetséges.
• ≥ 18 éves a tanulmányba lépéskor
• WHO teljesítmény állapota 0-tól 1-ig
• Testtömeg > 30 kg
• Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint
• Stabil betegség vagy részleges remisszió a RECIST 1.1 kritériumok szerint a CRC legalább 3 hónapos szisztémás terápiája után. Az első vagy második vonalbeli kezelést követő betegek jogosultak. Megjegyzés: ha a beteg az első vonalbeli kezelés után fenntartó kezelést kap, továbbra is jogosult ebbe a vizsgálatba
• Teljesen vagy részlegesen reagálók, akiknél 80%-kal vagy nagyobb mértékben csökkent a célléziók mértéke (a daganatos elváltozások legnagyobb átmérője és a csomópontok rövid tengelye) a szisztémás terápiát követően, referenciaként a kezdeti szkennelésből származó átmérők összegét tekintve. az első vonalbeli terápia, valamint a májmetasztázisok majdnem teljes cisztás degenerációjában szenvedő betegek kizártak. Megjegyzés: A szisztémás kezelés utolsó adagja és a vizsgálati gyógyszerek első adagja közötti intervallum legfeljebb 8 hét lehet (ha a bevacizumabot a szisztémás kezelés részeként adták, legalább 21 napos kimosási időszak szükséges az utolsó adagolástól a tervezett helyi ablációig kezelés megkezdése).
• Ablációra vagy sztereotaxiás sugárterápiára (SBRT) alkalmas májmetasztázisok a szisztémás terápia befejezésekor:
• SBRT esetén: legalább 25 cm3 és legfeljebb 40 cm3 teljes ablált térfogat lehetővé tétele legfeljebb két SBRT-vel kezelt lézió mellett
• RFA esetén: legalább 25 cm3 teljes ablált térfogat és 120 cm3 maximális javasolt térfogat
• Legalább két mérhető májmetasztázisnak vagy legalább 1 mérhető májmetasztázisnak és 1 mérhető extrahepatikus léziónak kezeletlennek kell maradnia ablációval vagy SBRT-vel, hogy lehetővé váljon a válasz monitorozása a RECIST 1.1 és az iRECIST szerint.
• Korlátozott mennyiségű extra májbetegség megengedett, beleértve legfeljebb 2 extra máj-metasztázisos helyet, akár tüdő-, hasi-, medence-, csont- vagy lokalizált nyirokcsomó-metasztázisokat. Mindegyik külön-külön egy webhelynek számít. Tehát két hasi elváltozás 1 májon kívüli helynek számít; egy tüdő és egy hasi elváltozás két helynek számít. Az egyes extrahepatikus lézióknak ≤ 5 cm-nek kell lenniük.
• Daganatminta elérhetősége biomarkerek (MSI, PDL-1 stb.) teszteléséhez (primer tumorból vagy biopsziából származó archív szövet)
• Megfelelő normális szerv- és csontvelőműködés a kezdeti szisztémás kezelés előtt, valamint a kiinduláskor, az alábbiak szerint:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
• Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
• A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik az igazolt Gilbert-szindrómában szenvedő alanyokra (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal egyeztetve engedélyezettek.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 5-szöröse
• Kreatinin ≤ 1,5 x intézményi ULN vagy mért vagy számított kreatinin clearance >40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (E. függelék)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl a kiinduláskor
• A következő betegségekben szenvedő betegek jogosultak:
• Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
• Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
• Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Nincs az anamnézisében más rosszindulatú daganat vagy egyidejű rosszindulatú daganat. Ez alól kivételt képeznek azok a betegek, akik 5 éve betegségtől mentesek, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében teljesen kimetszett nem-melanómás bőrrák, vagy sikeresen kezeltek in situ karcinómát, ilyen például az in situ méhnyakrák.
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával. Megjegyzés: a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (pl. nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt). Azonban a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén kezelés, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.
• A fogamzóképes/reproduktív korú betegeknek a vizsgáló által meghatározott megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelési időszak alatt és a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagja után 180 napig. az utolsó vizsgálati kezelés. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszere olyan módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Ilyen módszerek a következők:
• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, intravaginális, transzdermális)
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vasectomizált partner
• Szexuális absztinencia (a szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama, valamint a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni) Megjegyzés: kérjük, olvassa el a J. függeléket a Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) irányelveiért.
• A szoptató női alanyoknak abba kell hagyniuk a szoptatást a vizsgálati kezelés első adagja előtt, a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagja után 180 napig.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• A páciens regisztrációja előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• Ismert agyi áttétek vagy leptomeningealis carcinomatosis kórtörténetében szenvedő betegek
• Hilar májelváltozások a központi epeutak közelében, amelyeket RFA-val kell kezelni
• Előzetes kezelés:
• A máj, a felső has vagy a mellkas alsó sugárkezelésének története
• A máj radioembolizációjának története
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a durvalumab és tremelimumab első adagját megelőző 28 napon belül.
• Bármilyen korábbi kezelés PD1- vagy PD-L1-gátlóval, beleértve a durvalumabot, a CTLA-4-et, beleértve a tremelimumabot vagy más ellenőrzőpont-gátlókat, vagy más immunterápia az elmúlt 12 hónap során
• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab és tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot vagy szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab beadását követő 30 napon belül
• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE v 4.0 Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
• A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően.
• Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos tüdőbetegségeket, intersticiális tüdőbetegséget, gyulladásos bélbetegséget [pl. colitis vagy Crohn-betegség], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát. granulomatosis polyangitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]).
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut
• Májcirrhosis CHILD B+, C (I. függelék)
• Aktív vérzéses diathesis
• Primer immunhiány anamnézisében
• Szívbetegségek:
• Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina pectoris, szívritmuszavar
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Frediricia korrekciójával
• Terhes nőbetegek vagy reproduktív potenciálú férfi- vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig.
• Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt. Véradás: Az alanyok nem adhatnak vért a vizsgálatban való részvétel alatt, illetve a durvalumab vagy tremelimumab utolsó infúzióját követően legalább 90 napig.