Sinergismo di immunomodulazione e ablazione tumorale (ILOC)

CRITERIO DI INCLUSIONE

• CRC confermato istologicamente
• Pazienti con metastasi epatiche CRC, con o senza malattia extraepatica, in cui il trattamento curativo non è possibile mediante resezione e/o ablazione/radioterapia locale.
• ≥ 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio
• Stato delle prestazioni dell'OMS da 0 a 1
• Peso corporeo > 30 kg
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Malattia stabile o remissione parziale secondo i criteri RECIST 1.1 dopo almeno 3 mesi di terapia sistemica per CRC. Sono ammissibili i pazienti che seguono un trattamento di prima o seconda linea. Nota: se il paziente riceve un trattamento di mantenimento dopo il trattamento di prima linea, rimane eleggibile per questo studio
• Responder completi o responder parziali con una diminuzione dell'80% o più della somma delle misure (diametro più lungo per le lesioni tumorali e misura dell'asse corto per i linfonodi) delle lesioni bersaglio dopo la terapia sistemica, prendendo come riferimento la somma dei diametri dalla scansione di base prima dell'inizio della terapia di prima linea sono esclusi così come i pazienti con degenerazione cistica quasi completa delle metastasi epatiche. Nota: l'intervallo tra l'ultima dose del trattamento sistemico e la prima dose dei farmaci in studio deve essere di massimo 8 settimane (nel caso in cui bevacizumab sia stato somministrato come parte del trattamento sistemico, è richiesto un periodo minimo di 21 giorni di wash-out dall'ultima somministrazione all'ablativo locale pianificato inizio del trattamento).
• Metastasi epatiche suscettibili di ablazione o radioterapia stereotassica (SBRT) al completamento della terapia sistemica:
• Per SBRT: consentire un volume totale di ablazione di almeno 25 cm3 e un massimo di 40 cm3 con un massimo di due lesioni trattate con SBRT
• Per RFA: consentire un volume totale di ablazione di almeno 25 cm3 e un volume massimo consigliato di 120 cm3
• Almeno due metastasi epatiche misurabili, o almeno 1 metastasi epatica misurabile e 1 lesione extraepatica misurabile devono rimanere non trattate mediante ablazione o SBRT per consentire il monitoraggio della risposta secondo RECIST 1.1 e iRECIST.
• È consentita una malattia extraepatica limitata, inclusi fino a 2 siti metastatici extraepatici, polmonari, addominali, pelvici, ossei o metastasi linfonodali localizzate. Ciascuno verrà conteggiato separatamente come un sito. Quindi, due lesioni addominali verranno conteggiate come 1 sede extraepatica; una lesione polmonare e una addominale saranno conteggiate come due siti. Le singole lesioni extraepatiche devono essere ≤ 5 cm.
• Disponibilità di campione tumorale per il test dei biomarcatori (MSI, PDL-1, ecc.) (tessuto d'archivio da tumore primario o biopsia)
• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo prima del trattamento sistemico iniziale e al basale come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina ≤ 1,5 x ULN istituzionale o clearance della creatinina misurata o calcolata >40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice E)
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL al basale
• Sono idonei i pazienti con le seguenti condizioni mediche:
• Pazienti con vitiligine o alopecia
• Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
• Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
• Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Nessuna storia di un altro tumore maligno o di un tumore maligno concomitante. Le eccezioni includono i pazienti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o i pazienti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo sono ammissibili, ad esempio cancro cervicale in situ.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.
• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di associazione tremelimumab l'ultimo trattamento in studio. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale (l'attendibilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente) Nota: fare riferimento all'Appendice J per le linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio, dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione tremelimumab.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Pazienti con metastasi cerebrali note o storia di carcinomatosi leptomeningea
• Lesioni epatiche ilari vicine ai dotti biliari centrali da trattare con RFA
• Trattamento precedente:
• Storia di radioterapia del fegato, dell'addome superiore o del torace inferiore
• Storia di radioembolizzazione del fegato
• Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab, un CTLA-4 incluso tremelimumab o altri inibitori del checkpoint o altra terapia immunitaria durante gli ultimi 12 mesi
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
• Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE v 4.0 Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
• I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
• I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio.
• Disturbi infiammatori o autoimmuni attivi o precedentemente documentati (inclusi disturbi polmonari infiammatori, malattia polmonare interstiziale, malattia infiammatoria intestinale [p. granulomatosi con poliangite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]).
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Ulcera peptica attiva o gastrite
• Cirrosi epatica CHILD B+, C (Appendice I)
• Diatesi emorragiche attive
• Storia di immunodeficienza primaria
• Patologie cardiache:
• Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di terapia di combinazione di durvalumab + tremelimumab.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione allo studio Donazione di sangue: i soggetti non devono donare sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab o tremelimumab.