Sinergismo de Imunomodulação e Ablação de Tumores (ILOC)

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

• CCR confirmado histologicamente
• Pacientes com metástases hepáticas de CCR, com ou sem doença extra-hepática, em que o tratamento curativo não seja possível por ressecção e/ou ablação/radioterapia local.
• ≥ 18 anos de idade no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho da OMS 0 a 1
• Peso corporal > 30kg
• Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
• Doença estável ou remissão parcial pelos critérios RECIST 1.1 após pelo menos 3 meses de terapia sistêmica para CCR. Os pacientes que seguem o tratamento de primeira ou segunda linha são elegíveis. Nota: se o paciente receber tratamento de manutenção após o tratamento de primeira linha, ele/ela permanece elegível para este estudo
• Respondedores completos ou respondedores parciais com uma redução de 80% ou mais na soma das medidas (diâmetro mais longo para lesões tumorais e medida de eixo curto para nódulos) de lesões-alvo após terapia sistêmica, tomando como referência a soma dos diâmetros da varredura de linha de base antes do início da terapia de primeira linha são excluídos, bem como pacientes com degeneração cística quase completa de metástases hepáticas. Nota: O intervalo entre a última dose do tratamento sistêmico e a primeira dose dos medicamentos do estudo deve ser de no máximo 8 semanas (caso o bevacizumabe tenha sido administrado como parte do tratamento sistêmico, é necessário um período mínimo de eliminação de 21 dias desde a última administração até o ablativo local planejado início do tratamento).
• Metástases hepáticas passíveis de ablação ou radioterapia estereotáxica (SBRT) na conclusão da terapia sistêmica:
• Para SBRT: permitindo um volume total ablacionado de pelo menos 25 cm3 e um máximo de 40 cm3 com um máximo de duas lesões tratadas com SBRT
• Para RFA: permitindo um volume total ablacionado de pelo menos 25 cm3 e um volume máximo recomendado de 120 cm3
• Pelo menos duas metástases hepáticas mensuráveis, ou pelo menos 1 metástase hepática mensurável e 1 lesão extra-hepática mensurável devem permanecer sem tratamento por ablação ou SBRT para permitir o monitoramento da resposta de acordo com RECIST 1.1 e iRECIST.
• Doença extra-hepática limitada é permitida, incluindo até 2 locais metastáticos extra-hepáticos, pulmonares, abdominais, pélvicos, ósseos ou metástases localizadas em linfonodos. Cada um será contado separadamente como um site. Assim, duas lesões abdominais serão contadas como 1 sítio extra-hepático; uma lesão pulmonar e uma abdominal serão contadas como dois locais. Lesões extra-hepáticas individuais devem ser ≤ 5 cm.
• Disponibilidade de amostra de tumor para teste de biomarcadores (MSI, PDL-1, etc) (tecido de arquivo de tumor primário ou biópsia)
• Função normal adequada dos órgãos e da medula antes do tratamento sistêmico inicial, bem como na linha de base, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
• Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x limite superior institucional do normal
• Creatinina ≤ 1,5 x LSN institucional ou depuração de creatinina medida ou calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice E)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL na linha de base
• Paciente com as seguintes condições médicas são elegíveis:
• Pacientes com vitiligo ou alopecia
• Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
• Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
• Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Sem história de outra malignidade ou malignidade concomitante. As exceções incluem pacientes sem doença por 5 anos ou pacientes com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso, por exemplo, câncer cervical in situ.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.
• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe o último tratamento do estudo. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:
• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente) Observação: consulte o Apêndice J para obter as diretrizes do Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo, desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas ou história de carcinomatose leptomeníngea
• Lesões hepáticas hilares próximas a ductos biliares centrais serão tratadas por RFA
• Tratamento prévio:
• História de radioterapia do fígado, abdome superior ou tórax inferior
• História de radioembolização do fígado
• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe, um CTLA-4 incluindo tremelimumabe ou outros inibidores de checkpoint ou outra terapia imunológica durante os últimos 12 meses
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente , ou esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE v 4.0 Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
• Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo.
• Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo distúrbios pulmonares inflamatórios, doença pulmonar intersticial, doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [ granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• Úlcera péptica ativa ou gastrite
• Cirrose hepática CRIANÇA B+, C (Apêndice I)
• diátese hemorrágica ativa
• História de imunodeficiência primária
• Distúrbios cardíacos:
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo. Doação de sangue: Os indivíduos não devem doar sangue durante a participação neste estudo ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe ou tremelimumabe.