Синергизм иммуномодуляции и абляции опухоли (ILOC)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

• Гистологически подтвержденный КРР
• Пациенты с метастазами КРР в печень с внепеченочным поражением или без него, у которых невозможно радикальное лечение путем резекции и/или локальной аблации/лучевой терапии.
• ≥ 18 лет на момент начала обучения
• Статус производительности ВОЗ от 0 до 1
• Масса тела > 30 кг
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
• Стабильное заболевание или частичная ремиссия по критериям RECIST 1.1 после не менее 3 месяцев системной терапии КРР. Пациенты, получающие лечение первой или второй линии, имеют право на участие. Примечание: если пациент получает поддерживающую терапию после лечения первой линии, он/она сохраняет право на участие в этом исследовании.
• Полные или частичные респондеры с 80% или более уменьшением суммы показателей (наибольший диаметр для опухолевых поражений и измерение по короткой оси для узлов) целевых поражений после системной терапии, принимая в качестве эталона сумму диаметров от исходного сканирования до начала терапии первой линии исключаются, а также больные с практически полным кистозным перерождением метастазов в печень. Примечание. Интервал между последней дозой системного лечения и первой дозой исследуемых препаратов должен составлять не более 8 недель (в случае, если бевацизумаб вводился как часть системного лечения, требуется минимум 21-дневный период вымывания от последнего введения до запланированной местной абляционной терапии). начало лечения).
• Метастазы в печени, поддающиеся абляции или стереотаксической лучевой терапии (SBRT) после завершения системной терапии:
• Для SBRT: общий объем аблации не менее 25 см3 и максимум 40 см3 с максимум двумя очагами, обработанными с помощью SBRT.
• Для РЧА: общий объем аблации не менее 25 см3 и максимальный рекомендуемый объем 120 см3.
• По крайней мере, два поддающихся измерению метастаза в печень или по крайней мере 1 поддающийся измерению метастаз в печень и 1 поддающееся измерению внепеченочное поражение должны оставаться нелеченными с помощью абляции или SBRT, чтобы обеспечить мониторинг ответа в соответствии с RECIST 1.1 и iRECIST.
• Допускается ограниченное внепеченочное заболевание, включая до 2 внепеченочных метастатических очагов: легкие, брюшную полость, таз, кости или локализованные метастазы в лимфатических узлах. Каждый будет считаться отдельно как один сайт. Таким образом, два очага в брюшной полости будут считаться одним внепеченочным очагом; одно легкое и одно брюшное поражение будут считаться двумя участками. Отдельные внепеченочные поражения должны быть ≤ 5 см.
• Наличие образца опухоли для тестирования биомаркеров (MSI, PDL-1 и т. д.) (архивная ткань первичной опухоли или биопсия)
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга до начала системного лечения, а также на исходном уровне, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
• Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом.
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 5 x верхняя граница нормы учреждения
• Креатинин ≤ 1,5 x ВГН учреждения или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение E)
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл на исходном уровне
• Пациенты со следующими заболеваниями имеют право:
• Пациенты с витилиго или алопецией
• Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
• Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
• Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Отсутствие в анамнезе другого злокачественного новообразования или сопутствующего злокачественного новообразования. Исключение составляют пациенты, у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или пациенты с полностью резецированным немеланомным раком кожи в анамнезе или успешно пролеченная карцинома in situ, например, рак шейки матки in situ.
• У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечание: женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.
• Пациенты с детородным/репродуктивным потенциалом должны использовать адекватные меры контроля рождаемости, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб. последний курс лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:
• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Половое воздержание (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента).
• Субъектам женского пола, кормящим грудью, следует прекратить грудное вскармливание до первой дозы исследуемого препарата, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Пациенты с известными метастазами в головной мозг или лептоменингеальным карциноматозом в анамнезе
• Прикорневые поражения печени вблизи центральных желчных протоков подлежат лечению с помощью РЧА
• Предшествующее лечение:
• История лучевой терапии печени, верхней части живота или нижней части грудной клетки
• История радиоэмболизации печени
• Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до введения первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, CTLA-4, включая тремелимумаб, или другими ингибиторами контрольных точек, или другой иммунотерапией в течение последних 12 месяцев.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. или стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE v 4.0 Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
• Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем.
• Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания легких, интерстициальное заболевание легких, воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [1]. гранулематоз с полиангиитом, базедова болезнь, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активная язвенная болезнь или гастрит
• Цирроз печени ДЕТЯМ B+, C (Приложение I)
• Активные геморрагические диатезы
• История первичного иммунодефицита
• Сердечные расстройства:
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
• Пациенты женского пола, которые беременны, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом перед регистрацией в испытании Донорство крови: Субъекты не должны сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба или тремелимумаба.