Synergisme van immunomodulatie en tumorablatie (ILOC)

INSLUITINGSCRITERIA

• Histologisch bevestigd CRC
• Patiënten met CRC levermetastasen, met of zonder extrahepatische ziekte, waarbij curatieve behandeling niet mogelijk is door resectie en/of lokale ablatie/radiotherapie.
• ≥ 18 jaar oud op het moment van aanvang van de studie
• WHO-prestatiestatus 0 tot 1
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Stabiele ziekte of gedeeltelijke remissie volgens RECIST 1.1-criteria na ten minste 3 maanden systemische therapie voor CRC. Patiënten die een eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling volgen, komen in aanmerking. Opmerking: als de patiënt een onderhoudsbehandeling krijgt na de eerstelijnsbehandeling, blijft hij/zij in aanmerking komen voor deze studie
• Complete responders of partiële responders met een afname van 80% of meer in de som van metingen (langste diameter voor tumorlaesies en korte-asmeting voor knooppunten) van doellaesies na systemische therapie, met als referentie de som van diameters van baseline-scan voorafgaand aan de start van eerstelijnstherapie zijn uitgesloten, evenals patiënten met bijna volledige cystische degeneratie van levermetastasen. Opmerking: het interval tussen de laatste dosis van de systemische behandeling en de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen mag maximaal 8 weken zijn (indien bevacizumab werd toegediend als onderdeel van de systemische behandeling, is een wash-outperiode van minimaal 21 dagen vereist vanaf de laatste toediening tot de geplande lokale ablatieve behandeling). start behandeling).
• Levermetastasen vatbaar voor ablatie of stereotactische radiotherapie (SBRT) na voltooiing van systemische therapie:
• Voor SBRT: een totaal geablateerd volume toestaan ​​van minimaal 25 cm3 en maximaal 40 cm3 met maximaal twee laesies behandeld met SBRT
• Voor RFA: een totaal geablateerd volume toestaan ​​van minimaal 25 cm3 en een maximaal geadviseerd volume van 120 cm3
• Ten minste twee meetbare levermetastasen, of ten minste 1 meetbare levermetastase en 1 meetbare extrahepatische laesie moeten onbehandeld blijven door ablatie of SBRT om responsmonitoring mogelijk te maken volgens RECIST 1.1 en iRECIST.
• Beperkte extra leverziekte is toegestaan, waaronder maximaal 2 extra levermetastasen, long-, buik-, bekken-, bot- of gelokaliseerde lymfekliermetastasen. Elk wordt apart geteld als één site. Twee abdominale laesies worden dus geteld als 1 extrahepatische plaats; één long- en één abdominale laesie worden als twee locaties geteld. Individuele extrahepatische laesies moeten ≤ 5 cm zijn.
• Beschikbaarheid van tumormonster voor het testen van biomarkers (MSI, PDL-1, enz.) (archiefweefsel van primaire tumor of biopsie)
• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie vóór de initiële systemische behandeling, evenals bij baseline, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen in overleg met hun arts worden toegelaten.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN of gemeten of berekende creatinineklaring >40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (bijlage E)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl bij baseline
• Patiënten met de volgende medische aandoeningen komen in aanmerking:
• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
• Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geen geschiedenis van een andere maligniteit of een gelijktijdige maligniteit. Uitzonderingen zijn patiënten die 5 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker of succesvol behandeld in situ carcinoom, bijvoorbeeld baarmoederhalskanker in situ.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.
• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de behandelperiode van het onderzoek en vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt) Opmerking: zie bijlage J voor de richtlijnen van de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG).
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Voorafgaand aan de patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving

UITSLUITINGSCRITERIA

• Patiënten met bekende hersenmetastasen of een voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Hilaire leverlaesies dicht bij centrale galwegen die moeten worden behandeld met RFA
• Voorafgaande behandeling:
• Geschiedenis van radiotherapie van de lever, bovenbuik of onderthorax
• Geschiedenis van radio-embolisatie van de lever
• Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab en tremelimumab.
• Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab, een CTLA-4 inclusief tremelimumab of andere checkpoint-remmers of andere immuuntherapie gedurende de laatste 12 maanden
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab en tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE v 4.0 Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire longaandoeningen, interstitiële longziekte, inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [ granulomatose met polyangitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve maagzweer of gastritis
• Levercirrose KIND B+, C (Bijlage I)
• Actieve bloedingsdiathesen
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Hartaandoeningen:
• Symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek. Bloeddonatie: Proefpersonen mogen geen bloed doneren tijdens deelname aan dit onderzoek, of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste infusie van durvalumab of tremelimumab.