면역 조절과 종양 제거의 시너지 효과 (ILOC)

포함 기준

• 조직학적으로 확인된 CRC
• 절제 및/또는 국소 절제/방사선 요법으로 근치적 치료가 불가능한 간외 질환을 동반하거나 동반하지 않는 CRC 간 전이 환자.
• ≥ 연구 시작 당시 18세
• WHO 수행 상태 0 ~ 1
• 체중 > 30kg
• RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병
• CRC에 대한 최소 3개월의 전신 요법 후 RECIST 1.1 기준에 따른 안정적인 질병 또는 부분 관해. 1차 또는 2차 치료를 받은 환자가 자격이 있습니다. 참고: 환자가 1차 치료 후 유지 치료를 받는 경우 이 연구에 대한 자격이 유지됩니다.
• 전신 치료 후 대상 병변의 측정치 합계(종양 병변의 경우 가장 긴 직경 및 결절의 경우 단축 측정치)의 합계가 80% 이상 감소한 완전 반응자 또는 부분 반응자, 개시 전 기준선 스캔의 직경 합계를 기준으로 함 간 전이의 거의 완전한 낭성 변성이 있는 환자뿐만 아니라 1차 요법의 대상자는 제외됩니다. 참고: 전신 치료의 마지막 투여와 연구 약물의 첫 번째 투여 사이의 간격은 최대 8주여야 합니다(베바시주맙이 전신 치료의 일부로 투여된 경우 마지막 투여에서 계획된 국소 절제까지 최소 21일의 세척 기간이 필요합니다. 치료 시작).
• 전신 요법 완료 시 절제 또는 정위 방사선 요법(SBRT)이 가능한 간 전이:
• SBRT의 경우: SBRT로 치료된 최대 2개의 병변으로 최소 25 cm3 및 최대 40 cm3의 총 절제 부피 허용
• RFA의 경우: 최소 25cm3의 총 절제 부피와 120cm3의 최대 권장 부피 허용
• 최소 2개의 측정 가능한 간 전이 또는 최소 1개의 측정 가능한 간 전이 및 1개의 측정 가능한 간외 병변은 RECIST 1.1 및 iRECIST에 따른 반응 모니터링이 가능하도록 절제 또는 SBRT로 치료되지 않은 상태로 유지되어야 합니다.
• 폐, 복부, 골반, 뼈 또는 국소 림프절 전이 중 최대 2개의 추가 간 전이 부위를 포함하여 제한된 추가 간 질환이 허용됩니다. 각각은 하나의 사이트로 개별적으로 계산됩니다. 따라서 2개의 복부 병변은 1개의 간 외 부위로 계산됩니다. 하나의 폐와 하나의 복부 병변은 두 개의 부위로 계산됩니다. 개별 간외 병변은 ≤ 5cm여야 합니다.
• 바이오마커 테스트(MSI, PDL-1 등)를 위한 종양 샘플의 가용성(원발 종양 또는 생검에서 보관 조직)
• 아래에 정의된 바와 같이 초기 전신 치료 전과 기준선에서 적절한 정상 장기 및 골수 기능:
• 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1.5 x 109/L(mm3당 > 1500)
• 혈소판 수 ≥ 100 x 109/L(mm3당 >100,000)
• 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN). 이것은 확인된 길버트 증후군(용혈 또는 간 병리가 없는 경우에 주로 비포합형인 지속성 또는 재발성 고빌리루빈혈증)이 있는 피험자에게는 적용되지 않으며, 의사와의 상담을 통해서만 허용됩니다.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 x 제도적 정상 상한
• 크레아티닌 ≤ 1.5 x 기관 ULN 또는 Cockcroft-Gault 공식으로 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율 >40mL/분(부록 E)
• 기준선에서 헤모글로빈 ≥ 9.0g/dL
• 다음과 같은 질병이 있는 환자는 자격이 있습니다.
• 백반증 또는 탈모증 환자
• 갑상선기능저하증 환자(예: 하시모토 증후군 후)는 호르몬 대체에 안정적임
• 전신 요법이 필요하지 않은 모든 만성 피부 상태
• 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자
• 다른 악성종양 또는 동시 악성종양의 병력이 없습니다. 5년 동안 질병이 없는 환자 또는 완전히 절제된 비흑색종 피부암의 병력이 있거나 제자리 암종을 성공적으로 치료한 환자는 예외입니다(예: 제자리 자궁경부암).
• 가임 여성(WOCBP)은 연구 치료제의 첫 투여 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사에서 음성이어야 합니다. 참고: 가임 여성은 임신할 수 있는 폐경 전 여성(즉, 이전에 자궁절제술을 받은 사람을 제외하고 지난 12개월 동안 월경의 증거가 있는 여성). 그러나 12개월 이상 무월경이었던 여성은 무월경이 이전의 화학 요법, 항에스트로겐, 저체중, 난소 억제 또는 기타 이유로 인한 것일 가능성이 있는 경우 여전히 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 가임/가임 환자는 연구 치료 기간 동안 및 스크리닝부터 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일 또는 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일까지 조사자가 정의한 적절한 피임 조치를 사용해야 합니다. 마지막 연구 치료. 매우 효과적인 산아 제한 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 실패율이 낮은(즉, 연간 1% 미만) 결과가 나오는 방법으로 정의됩니다. 이러한 방법에는 다음이 포함됩니다.
• 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법(경구, 질내, 경피)
• 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임(경구, 주사 가능, 이식 가능)
• 자궁 내 장치(IUD)
• 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)
• 양측 난관 폐색
• 정관 수술 파트너
• 성적 금욕(성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간 및 환자가 선호하는 일반적인 생활 방식과 관련하여 평가해야 함) 참고: CTFG(Clinical Trial Facilitation Group) 지침은 부록 J를 참조하십시오.
• 모유 수유 중인 여성 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에, 스크리닝부터 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일 또는 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일까지 수유를 중단해야 합니다.
• 피험자는 후속 조치를 포함하여 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
• 환자 등록 전에 ICH/GCP 및 국가/지역 규정에 따라 서면 동의서를 제공해야 합니다.

제외 기준

• 알려진 뇌 전이 또는 연수막 암종증의 병력이 있는 환자
• RFA로 치료할 중앙 담관에 가까운 간문부 병변
• 사전 치료:
• 간, 상복부 또는 하부 흉부의 방사선 요법의 병력
• 간 방사선색전술의 병력
• 더발루맙 및 트레멜리무맙의 첫 투여 전 28일 이내의 대수술 절차(연구자가 정의한 대로).
• 지난 12개월 동안 더발루맙을 포함한 PD1 또는 PD-L1 억제제, 트레멜리무맙 또는 기타 체크포인트 억제제를 포함한 CTLA-4 또는 기타 면역 요법을 사용한 이전 치료
• 더발루맙 및 트레멜리무맙의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용한 경우 , 또는 과민 반응에 대한 전처치로서 스테로이드(예: CT 스캔 전처치)
• 연구 시작 전 30일 이내 또는 더발루맙 투여 후 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 자
• 탈모증, 백반증 및 포함 기준에 정의된 실험실 값을 제외하고 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 모든 독성 NCI CTCAE v 4.0 등급 ≥2
• 2등급 이상의 신경병증이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후 사례별로 평가됩니다.
• durvalumab 또는 tremelimumab을 사용한 치료로 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 연구 의사와 상의한 후에만 포함될 수 있습니다.
• 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 염증성 장 질환[예: 대장염 또는 크론병], 게실염[게실증 제외], 전신성 홍반성 루푸스, 유육종증 증후군 또는 베게너 증후군 포함) [ 다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등]).
• 동종 장기이식의 역사
• durvalumab, tremelimumab 또는 기타 부형제에 대한 과민증 병력
• 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:
• 결핵(현지 관행에 따른 임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스( 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 활성 소화성 궤양 질환 또는 위염
• 간경변 어린이 B+, C(부록 I)
• 활성 출혈 체질
• 원발성 면역결핍의 병력
• 심장 장애:
• 증상이 있는 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심부정맥
• Frediricia's Correction을 사용하여 3개의 심전도(ECG)에서 계산된 심박수(QTc) ≥470ms에 대해 보정된 평균 QT 간격
• 임신한 여성 환자 또는 더발루맙 단독 요법의 마지막 투여 후 90일 또는 더발루맙 + 트레멜리무맙 병용 요법의 마지막 투여 후 180일까지 효과적인 피임법을 사용할 의향이 없는 가임 여성 환자.
• 연구 프로토콜 및 후속 일정의 준수를 잠재적으로 방해하는 모든 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건 이러한 조건은 시험에 등록하기 전에 환자와 논의해야 합니다 헌혈: 피험자는 본 연구에 참여하는 동안 또는 durvalumab 또는 tremelimumab의 마지막 주입 후 최소 90일 동안 헌혈을 해서는 안 됩니다.