Synergisme de l'immunomodulation et de l'ablation des tumeurs (ILOC)

CRITÈRE D'INTÉGRATION

• CCR confirmé histologiquement
• Patients présentant des métastases hépatiques du CCR, avec ou sans maladie extrahépatique, chez qui un traitement curatif n'est pas possible par résection et/ou ablation/radiothérapie locale.
• ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Statut de performance OMS 0 à 1
• Poids corporel > 30 kg
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Maladie stable ou rémission partielle selon les critères RECIST 1.1 après au moins 3 mois de traitement systémique pour le CCR. Les patients suivant un traitement de première ou de deuxième intention sont éligibles. Remarque : si le patient reçoit un traitement d'entretien après le traitement de première ligne, il reste éligible pour cette étude.
• Répondeurs complets ou répondeurs partiels avec une diminution de 80 % ou plus de la somme des mesures (diamètre le plus long pour les lésions tumorales et mesure de l'axe court pour les ganglions) des lésions cibles après un traitement systémique, en prenant comme référence la somme des diamètres de l'examen initial avant l'initiation de traitement de première ligne sont exclus ainsi que les patients présentant une dégénérescence kystique presque complète des métastases hépatiques. Remarque : L'intervalle entre la dernière dose du traitement systémique et la première dose des médicaments à l'étude doit être de 8 semaines maximum (si le bevacizumab a été administré dans le cadre du traitement systémique, une période de sevrage d'au moins 21 jours est requise entre la dernière administration et l'ablatif local prévu. début du traitement).
• Métastases hépatiques justiciables de l'ablation ou de la radiothérapie stéréotaxique (SBRT) à la fin du traitement systémique :
• Pour la SBRT : permettre un volume ablaté total d'au moins 25 cm3 et d'au plus 40 cm3 avec un maximum de deux lésions traitées par SBRT
• Pour RFA : permettre un volume total ablaté d'au moins 25 cm3 et un volume maximum conseillé de 120 cm3
• Au moins deux métastases hépatiques mesurables, ou au moins 1 métastase hépatique mesurable et 1 lésion extrahépatique mesurable doivent rester non traitées par ablation ou SBRT pour permettre le suivi de la réponse selon RECIST 1.1 et iRECIST.
• Une maladie extra-hépatique limitée est autorisée, y compris jusqu'à 2 sites métastatiques extra-hépatiques, soit des métastases pulmonaires, abdominales, pelviennes, osseuses ou ganglionnaires localisées. Chacun sera compté séparément comme un site. Ainsi, deux lésions abdominales seront comptées comme 1 site extra-hépatique ; une lésion pulmonaire et une lésion abdominale seront comptées comme deux sites. Les lésions extrahépatiques individuelles doivent être ≤ 5 cm.
• Disponibilité d'un échantillon de tumeur pour le test de biomarqueurs (MSI, PDL-1, etc.) (tissu d'archives de tumeur primaire ou biopsie)
• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle avant le traitement systémique initial ainsi qu'au départ, comme défini ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
• Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• Créatinine ≤ 1,5 x LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe E)
• Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL au départ
• Les patients présentant les conditions médicales suivantes sont éligibles :
• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
• Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
• Aucun antécédent d'une autre tumeur maligne ou d'une tumeur maligne concomitante. Les exceptions incluent les patients sans maladie depuis 5 ans, ou les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles, par exemple le cancer du col de l'utérus in situ.
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude. Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, un faible poids corporel, une suppression ovarienne ou d'autres raisons.
• Les patientes en âge de procréer/potentiel de procréation doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab le dernier traitement à l'étude. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du patient)
• Les sujets féminins qui allaitent doivent interrompre l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude, du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales

CRITÈRE D'EXCLUSION

• Patients présentant des métastases cérébrales connues ou des antécédents de carcinose leptoméningée
• Lésions hépatiques hilaires proches des voies biliaires centrales à traiter par RFA
• Traitement préalable :
• Antécédents de radiothérapie du foie, du haut de l'abdomen ou du bas du thorax
• Antécédents de radioembolisation du foie
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou de PD-L1, y compris le durvalumab, un CTLA-4, y compris le tremelimumab ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou une autre thérapie immunitaire au cours des 12 derniers mois
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent , ou des stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE v 4.0 Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
• Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris troubles pulmonaires inflammatoires, maladie pulmonaire interstitielle, maladie intestinale inflammatoire [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux systémique, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [ granulomatose avec polyangite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Ulcère peptique actif ou gastrite
• Cirrhose du foie ENFANT B+, C (Annexe I)
• Diathèses hémorragiques actives
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Troubles cardiaques :
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia
• Patientes enceintes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser un contraceptif efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.