免疫調節と腫瘍切除の相乗効果 (ILOC)

包含基準

• 組織学的に確認されたCRC
• -切除および/または局所アブレーション/放射線療法による根治的治療が不可能な、肝外疾患の有無にかかわらず、CRC肝転移を有する患者。
• -研究登録時の年齢が18歳以上
• WHOパフォーマンスステータス0～1
• 体重 > 30kg
• RECIST 1.1に従って測定可能な疾患
• -CRCの少なくとも3か月の全身療法後のRECIST 1.1基準による安定した疾患または部分寛解。 一次治療または二次治療を受けている患者が適格です。 注: 患者が一次治療後に維持治療を受ける場合、患者はこの研究の対象のままです
• -全身療法後の標的病変の測定値の合計（腫瘍病変の最長直径と結節の短軸測定値）が80％以上減少した完全応答者または部分応答者、開始前のベースラインスキャンからの直径の合計を参照として取得肝転移のほぼ完全な嚢胞性変性を有する患者と同様に、一次治療の数は除外されます。 注: 全身治療の最終投与と治験薬の初回投与の間隔は最大 8 週間でなければなりません (ベバシズマブが全身治療の一部として投与された場合、最後の投与から計画された局所切除まで最低 21 日間のウォッシュ アウト期間が必要です)。治療開始）。
• -全身療法の完了時にアブレーションまたは定位放射線療法（SBRT）の影響を受けやすい肝転移：
• SBRT の場合：SBRT で治療される最大 2 つの病変で、少なくとも 25 cm3、最大 40 cm3 の総切除量が可能
• RFA の場合：少なくとも 25 cm3 の総切除量と 120 cm3 の最大推奨量を許可する
• RECIST 1.1 および iRECIST による反応モニタリングを可能にするために、少なくとも 2 つの測定可能な肝転移、または少なくとも 1 つの測定可能な肝転移と 1 つの測定可能な肝外病変は、アブレーションまたは SBRT による治療を受けないままにしておく必要があります。
• 肺、腹部、骨盤、骨、または限局性リンパ節転移のいずれかの最大 2 つの追加の肝転移部位を含む、限られた追加の肝疾患が許可されます。 それぞれが 1 つのサイトとして個別にカウントされます。 したがって、2 つの腹部病変は 1 つの肝外部位としてカウントされます。 1 つの肺および 1 つの腹部病変は 2 つの部位としてカウントされます。 個々の肝外病変は 5 cm 以下でなければなりません。
• バイオマーカー検査 (MSI、PDL-1 など) 用の腫瘍サンプルの入手可能性 (原発腫瘍または生検からのアーカイブ組織)
• 以下に定義するように、最初の全身治療前およびベースラインでの適切な正常な臓器および骨髄機能:
• -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L（> 1500/mm3）
• 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
• -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認された被験者には適用されず、医師と相談した場合にのみ許可されます。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x 機関の正常上限
• -クレアチニン≤1.5 x 機関ULN、または測定または計算されたクレアチニンクリアランス > コッククロフト・ゴート式による40 mL /分（付録E）
• -ベースラインでヘモグロビン≥9.0 g / dL
• 以下の病状の患者が対象となります。
• 白斑または脱毛症の患者
• ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例，橋本症候群後）の患者
• 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
• 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 別の悪性腫瘍または同時悪性腫瘍の病歴がない。 例外には、5 年間無病であった患者、または完全に切除された非黒色腫皮膚がんの病歴がある患者、または上皮内がんの治療に成功した患者が含まれます。たとえば、上皮内子宮頸がんなどです。
• 出産の可能性がある女性（WOCBP）は、試験治療の初回投与前72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 注: 出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます (つまり、 子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の兆候があった女性)。 ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。
• -出産/生殖の可能性のある患者は、研究者によって定義された適切な避妊手段を使用する必要があります 研究治療期間中およびスクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後まで最後の研究治療。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い（つまり、年間 1% 未満）方法と定義されます。 そのような方法には次のものがあります。
• 併用（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊に関連する排卵の抑制（経口、膣内、経皮）
• 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）
• 子宮内避妊器具 (IUD)
• 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
• 両側卵管閉塞
• 精管切除されたパートナー
• 性的禁欲（性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みおよび通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります） 注：Clinical Trial Facilitation Group（CTFG）のガイドラインについては、付録 J を参照してください。
• 授乳中の女性被験者は、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、試験治療の初回投与前に授乳を中止する必要があります。
• -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
• 患者登録の前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

除外基準

• -既知の脳転移または軟髄膜癌腫症の病歴がある患者
• RFAで治療する中心胆管に近い肝門部病変
• 前処置:
• -肝臓、上腹部または胸部下部の放射線療法の歴史
• -肝臓の放射線塞栓術の病歴
• -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。
• -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤、トレメリムマブを含むCTLA-4または他のチェックポイント阻害剤または他の免疫療法による以前の治療 12ヶ月
• -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、生理的用量での鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドは、10 mg /日を超えてはならないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド、または過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）
• -研究に参加する前の30日以内、またはデュルバルマブの投与後30日以内に弱毒化生ワクチンの受領
• -未解決の毒性 NCI CTCAE v 4.0 以前の抗がん療法からのグレード2以上、ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く
• グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
• デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性疾患（炎症性肺疾患、間質性肺疾患、炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群を含む[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。
• 同種臓器移植の歴史
• -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは任意の賦形剤に対する過敏症の病歴
• 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎
• 肝硬変 CHILD B+、C (付録 I)
• 活発な出血素因
• 原発性免疫不全の病歴
• 心疾患:
• 症候性うっ血性心不全、コントロール不良の高血圧、不安定狭心症、不整脈
• Frediricia's Correction を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms で補正された平均 QT 間隔
• -妊娠している女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与後180日まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者。
• -心理的、家族的、社会学的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります。