Synergizm immunomodulacji i ablacji guza (ILOC)

KRYTERIA PRZYJĘCIA

• Histologicznie potwierdzone CRC
• Pacjenci z przerzutami CRC do wątroby, z chorobą pozawątrobową lub bez, u których nie jest możliwe wyleczenie przez resekcję i/lub miejscową ablację/radioterapię.
• ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
• Stan sprawności WHO od 0 do 1
• Masa ciała > 30 kg
• Mierzalna choroba według RECIST 1.1
• Stabilizacja choroby lub częściowa remisja według kryteriów RECIST 1.1 po co najmniej 3 miesiącach leczenia systemowego CRC. Kwalifikują się pacjenci po leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu. Uwaga: jeśli pacjent otrzymuje leczenie podtrzymujące po leczeniu pierwszego rzutu, nadal kwalifikuje się do tego badania
• Osoby z całkowitą lub częściową odpowiedzią z 80% lub większym zmniejszeniem sumy pomiarów (najdłuższa średnica dla zmian nowotworowych i miara krótkiej osi dla węzłów) docelowych zmian chorobowych po leczeniu ogólnoustrojowym, przyjmując jako punkt odniesienia sumę średnic z podstawowego skanu przed rozpoczęciem wykluczeni są chorzy z niemal całkowitym zwyrodnieniem torbielowatym przerzutów do wątroby. Uwaga: Odstęp między ostatnią dawką leczenia ogólnoustrojowego a pierwszą dawką badanych leków musi wynosić maksymalnie 8 tygodni (w przypadku podania bewacyzumabu w ramach leczenia systemowego wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni od ostatniego podania do planowanej ablacji miejscowej) rozpoczęcie leczenia).
• Przerzuty do wątroby podatne na ablację lub radioterapię stereotaktyczną (SBRT) po zakończeniu leczenia systemowego:
• W przypadku SBRT: dopuszczenie całkowitej objętości poddanej ablacji wynoszącej co najmniej 25 cm3 i maksymalnie 40 cm3 przy maksymalnie dwóch zmianach leczonych SBRT
• Dla RFA: pozwalając na całkowitą objętość ablacji co najmniej 25 cm3 i maksymalną zalecaną objętość 120 cm3
• Co najmniej dwa mierzalne przerzuty do wątroby lub co najmniej 1 mierzalny przerzut do wątroby i 1 mierzalna zmiana pozawątrobowa nie powinny być leczone przez ablację lub SBRT, aby umożliwić monitorowanie odpowiedzi zgodnie z RECIST 1.1 i iRECIST.
• Dozwolona jest ograniczona choroba pozawątrobowa, w tym do 2 dodatkowych miejsc przerzutów do wątroby, do płuc, jamy brzusznej, miednicy, kości lub miejscowych przerzutów do węzłów chłonnych. Każda z nich będzie liczona oddzielnie jako jedna witryna. Tak więc dwie zmiany w jamie brzusznej będą liczone jako 1 lokalizacja pozawątrobowa; jedno płuco i jedna zmiana w jamie brzusznej będą liczone jako dwa miejsca. Pojedyncze zmiany pozawątrobowe powinny mieć ≤ 5 cm.
• Dostępność próbki guza do badania biomarkerów (MSI, PDL-1 itp.) (tkanka archiwalna z guza pierwotnego lub biopsja)
• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego przed początkowym leczeniem ogólnoustrojowym, jak również na początku badania, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
• Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x instytucjonalna górna granica normy
• Kreatynina ≤ 1,5 x ULN w placówce lub klirens kreatyniny zmierzony lub obliczony > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik E)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl na początku badania
• Kwalifikuje się pacjent z następującymi schorzeniami:
• Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Brak historii innego nowotworu złośliwego lub współistniejącego nowotworu złośliwego. Do wyjątków należą pacjenci, którzy nie chorowali przez 5 lat lub pacjenci z całkowicie usuniętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ, na przykład rak szyjki macicy in situ.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miesiączkowały przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.
• Pacjentki w wieku rozrodczym/potencjalne rozrodcze powinny stosować odpowiednie środki kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania i od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab ostatni badany lek. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń jest definiowana jako metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:
• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów
• Partner po wazektomii
• Abstynencja seksualna (wiarygodność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta) Uwaga: proszę odnieść się do Załącznika J, aby zapoznać się z wytycznymi Grupy Facylitacji Badań Klinicznych (CTFG).
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych w wywiadzie
• Zmiany chorobowe wnęki wątroby w pobliżu centralnych dróg żółciowych do leczenia metodą RFA
• Wcześniejsze leczenie:
• Historia radioterapii wątroby, górnej części brzucha lub dolnej części klatki piersiowej
• Historia radioembolizacji wątroby
• Duży zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem, CTLA-4, w tym tremelimumabem lub innymi inhibitorami punktów kontrolnych, lub inną terapią immunologiczną w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu lub steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE v 4.0 Stopień ≥2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroby zapalne płuc, śródmiąższowa choroba płuc, choroba zapalna jelit [np. ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka
• Marskość wątroby DZIECI B+, C (Załącznik I)
• Czynne skazy krwotoczne
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Zaburzenia serca:
• Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Frediricii
• Kobiety w ciąży lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją w badaniu Oddawanie krwi: Uczestnicy nie powinni oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu lub przez co najmniej 90 dni po ostatnim wlewie durwalumabu lub tremelimumabu.