Botulinumtoxin kontra placebo-injektioner till Temporalis- och Masseter-muskler

Myofascial smärta används klassiskt för att beskriva smärta som upplevs i tuggmusklerna och dess associerade strukturer (Freund 1999). Det drabbar nästan 10 % av amerikanerna (Freund 2000). Det har funnits många beskrivna behandlingar såsom användning av orala apparater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, sjukgymnastik, beteendeterapi och rådgivning, akupunktur och injektioner med botulinumtoxin (Freund 2000). Ingen enskild behandling har dock visat sig vara signifikant överlägsen de andra (Freund 2000).

Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie. Försökspersoner kommer att rekryteras från avdelningarna för oral och käkkirurgi från alla platser. Patienter i åldrarna 18-65 år med myofascial smärta som involverar temporalis och magmuskler är berättigade att delta i studien. En fullständig anamnes och fysisk undersökning kommer att utföras för alla patienter för att göra en korrekt diagnos. Forskningsdiagnoskriterierna (RDC/TMD) kommer att användas för att tilldela en diagnos av myofascial smärta i tuggregionen. Alla utredare och platsspecifika datainsamlare kommer att utbildas och kalibreras i fysisk undersökningsteknik och datainsamling för att säkerställa enhetlighet mellan platserna. Patienterna kommer att fylla i en visuell analog skala avseende smärta under deras screeningmöte. För att delta i studien måste försökspersonen ha mer än eller lika med 3,5/10 på den visuella analoga smärtskalan. Informerat skriftligt medgivande kommer att erhållas från alla patienter. Alla patienter som saknar kapacitet att fatta medicinska beslut kommer att uteslutas från studien, även om de kommer att behandlas som medicinskt nödvändiga. Samtycke kommer att skrivas på sjätte klass nivå, och alla potentiella ämnen kommer att uppmanas att muntligen upprepa syftet, metoderna och den nödvändiga uppföljningen för att säkerställa adekvat förståelse.

Den platsspecifika PI kommer att utbilda andra fakulteter och remitterande avdelningar att studien registrerar nya ämnen, att reklam förväntas och att remitterande läkare inte kommer att få någon ekonomisk ersättning. Avsikten är att registrera totalt 110 ämnen från alla webbplatser. Studiedeltagarna kommer att få ersättning 25 USD per behandlingsbesök för sitt deltagande.

Tidigare studier har visat en minskning av smärta som indikerat på den visuella analoga skalan på 45 % och 32 % med användning av intramuskulära botulinumtoxin A-injektioner i tyggar och temporalis (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindern et. al. fann en medelminskning på 3,2 poäng på en visuell analog skala i verumgruppen. Baserat på de preliminära data och urvalsstorleksberäkningarna som uppskattar en skillnad i genomsnittlig förändring före VAS mellan grupper på 1 poäng eller mer (på en skala från 1-10), planerar vi att registrera totalt 110 försökspersoner. Med 50 patienter i injektionsgruppen med botulinumtoxin A och 50 patienter i placebogruppen (N=100), kommer studien att ha mer än 90 % förmåga att upptäcka en skillnad i medelvärde i före postförändring mellan grupper på 1,0 poäng eller mer på VAS, genom att använda ett tvåsidigt t-test och anta en standardavvikelse på 1,5 för medelskillnaden. Denna beräkning tillåter 10% avgångsgrad. En intention-to-treat-design kommer att följas och alla försökspersoner kommer att ha schemalagda resultatutvärderingar fram till slutet av studien, försökspersonens död eller ämnesvägran. Försökspersoner kommer att dras tillbaka från sin slumpmässigt tilldelade behandling endast av hänsyn till patientens säkerhet.

Beskrivande statistik inklusive medelvärde, standardavvikelse, median, intervall, frekvens och procent kommer att beräknas för hela kohorten såväl som av studiegruppen (botulinumtoxin A och oförvarad 0,9 % natriumklorid) för att bedöma resultaten av randomiseringen och identifiera potentiella konfounders. De primära analyserna av data kommer att utföras enligt försökspersoners ursprungliga behandlingsuppdrag (dvs. intention-to-treat-analyser) och inkluderingen av all data från alla försökspersoner som randomiserats i den slutliga analysen. För att bedöma det primära effektmåttet för förbättring av smärta på en visuell analog skala (VAS) mellan pre-op, 1, 2 och månad post-op och 3 månader post-op, kommer ett upprepat mått på variansanalys att utföras med en mellan ämnesfaktor (botulinumtoxin A mot placebo) och en inom ämnesfaktor (tid). Denna analys kommer också att användas för de sekundära effektmåtten: funktion (MIO/käkebegränsningsskala) och livskvalitet (SF12). I händelse av betydande förlust till uppföljning kommer vi att utforska användningen av en linjär blandad modell för att bedöma studiegruppens oberoende effekt på VAS under studiebesöken. Det parade t-testet, eller det undertecknade rangtestet, beroende på vad som är lämpligt, kommer att användas för att bedöma förändringar i smärta, funktion och QOL mellan par av relevanta tidpunkter för båda studiearmarna. För att bedöma skillnaden i andel av biverkningar mellan botulinumtoxin A- och placebogruppen kommer antingen chi-kvadrat- eller Fishers exakta test att användas, beroende på vad som är lämpligt. Alla p-värden kommer att vara tvåsidiga med statistisk signifikans utvärderad på 0,05 alfanivå. Nittiofem procent konfidensintervall (95 % KI) kommer att beräknas för att bedöma precisionen i de erhållna uppskattningarna. Alla analyser kommer att utföras i SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Obs: Det här avsnittet utarbetades i samarbete med Dr. Paul Christos och Gulce Askin, MPH vid avdelningen för biostatistik och epidemiologi, avdelningen för hälsovårdspolitik och forskning. De kommer att hjälpa till med protokolldesign och utveckling, datahantering, studieimplementering, studieövervakning och dataanalys och rapportering.

Biverkningar kommer att rapporteras till data- och säkerhetsövervakningsnämnden var sjätte månad. Deltagarna kommer att få telefonnumret till den primära utredaren och medutredarna för att kunna rapportera eventuella biverkningar. Deltagarna i studien kommer också att förhöras en, två och tre månader efter behandling med avseende på förekomsten av eventuella biverkningar. Rapporten om sådana händelser kommer att ge detaljer inklusive svårighetsgrad, samband med behandling, början, varaktighet och resultat. Data- och säkerhetsövervakningsnämnden kommer regelbundet att granska dessa rapporter, och om någon trend skulle utvecklas som tyder på betydande negativa resultat kommer studien att avbrytas. Om några allvarliga biverkningar inträffar (död, livshotande, de som involverar långvarig sjukhusvistelse eller funktionshinder), kommer den oberoende studieövervakaren, andra studieplatser, IRB och DSMB att meddelas med 24 timmar vid dödsfall eller 72 timmar i andra allvarliga biverkningar.

IRB-godkännande för denna studie pågår för närvarande (tilldelat protokollnummer 1607017383). I avvaktan på godkännande från IRB för varje inblandad plats kommer forskningsutredarna att uppfylla sitt ansvar för att skydda rättigheterna och välfärden för individer som är eller kan bli föremål för forskning. Utredarna kommer också att upprätthålla överensstämmelse med Department of Health and Human Services-bestämmelser. Alla krav och beslut som görs av IRB kommer att följas för att minimera onödiga risker för försökspersoner. Utredarna kommer att följa procedurer som är förenliga med en sund forskningsdesign. Botulinumtoxin A är för närvarande inte godkänt av FDA för användning vid myofascial smärtsjukdom i tuggregionen. Om IRB anser att dess användning är en "ämnesrisk", kommer en ansökan om nya läkemedel (IND) att lämnas in till FDA under kategorin forskning eller icke-kommersiell. Detta krav förväntas inte med tanke på rutinmässig användning av botulinumtoxin A, tidigare studier som visar nytta med minimal risk, och dess befintliga FDA-godkännande för användning i tugg- och temporalismusklerna för orofacial dystoni/dyskinesi.