Botulinumtoxin versus Placebo-Injektionen in Temporalis- und Masseter-Muskeln

Myofaszialer Schmerz wird klassischerweise verwendet, um Schmerzen zu beschreiben, die in der Kaumuskulatur und den damit verbundenen Strukturen erlebt werden (Freund 1999). Fast 10 % der Amerikaner sind davon betroffen (Freund 2000). Es wurden viele Behandlungen beschrieben, wie die Verwendung von oralen Apparaturen, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten, Physiotherapie, Verhaltenstherapie und Beratung, Akupunktur und Botulinumtoxin-Injektionen (Freund 2000). Es wurde jedoch festgestellt, dass keine einzelne Behandlung den anderen signifikant überlegen ist (Freund 2000).

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte multizentrische Studie. Die Probanden werden aus den Abteilungen für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie aller Standorte rekrutiert. Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit myofaszialen Schmerzen im Schläfen- und Masseterbereich können an der Studie teilnehmen. Für alle Patienten wird eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt, um eine genaue Diagnose zu stellen. Die diagnostischen Forschungskriterien (RDC/TMD) werden verwendet, um eine Diagnose von myofaszialen Schmerzen der Kauregion zuzuordnen. Alle Ermittler und standortspezifischen Datensammler werden in körperlichen Untersuchungstechniken und der Datenerfassung geschult und kalibriert, um die Einheitlichkeit zwischen den Standorten sicherzustellen. Die Patienten füllen während ihres Screening-Termins eine visuelle Analogskala bezüglich Schmerzen aus. Um an der Studie teilnehmen zu können, muss der Proband mindestens 3,5/10 auf der visuellen Analogskala für Schmerzen aufweisen. Von allen Patienten wird eine schriftliche Zustimmung nach Aufklärung eingeholt. Jeder Patient, der nicht in der Lage ist, medizinische Entscheidungen zu treffen, wird von der Studie ausgeschlossen, obwohl er als medizinisch notwendig behandelt wird. Die Zustimmung wird in der sechsten Klasse geschrieben, und alle potenziellen Probanden werden gebeten, den Zweck, die Methoden und die erforderliche Nachbereitung mündlich zu wiederholen, um ein angemessenes Verständnis sicherzustellen.

Der standortspezifische PI informiert andere Fakultäten und überweisende Abteilungen darüber, dass die Studie neue Probanden einschreibt, Werbung erwartet wird und überweisende Ärzte keine finanzielle Vergütung erhalten. Es ist beabsichtigt, insgesamt 110 Probanden von allen Standorten einzuschreiben. Den Studienteilnehmern werden für ihre Teilnahme 25 USD pro Behandlungsbesuch erstattet.

Frühere Studien haben eine Schmerzreduktion, wie auf der visuellen Analogskala angegeben, von 45 % und 32 % bei der Verwendung von intramuskulären Injektionen von Botulinumtoxin A in Masseter und Temporalis gezeigt (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindernet. Al. fanden in der Verumgruppe eine mittlere Reduktion von 3,2 Punkten auf einer visuellen Analogskala. Basierend auf den vorläufigen Daten und den Berechnungen der Stichprobengröße, die einen Unterschied in der mittleren Prä-Post-VAS-Änderung zwischen den Gruppen von 1 Punkt oder mehr (auf einer Skala von 1-10) schätzen, planen wir, insgesamt 110 Probanden einzuschreiben. Mit 50 Patienten in der Botulinumtoxin A-Injektionsgruppe und 50 Patienten in der Placebo-Gruppe (N = 100) wird die Studie eine Aussagekraft von mehr als 90 % haben, um einen Unterschied im Mittelwert der Prä-Post-Änderung zwischen den Gruppen von 1,0 Punkt oder mehr zu erkennen auf VAS, unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests und unter Annahme einer Standardabweichung von 1,5 für die mittlere Differenz. Diese Berechnung berücksichtigt eine 10%ige Fluktuationsrate. Es wird ein Intent-to-treat-Design befolgt, und alle Probanden haben geplante Ergebnisbewertungen bis zum Ende der Studie, zum Tod des Probanden oder zur Ablehnung des Probanden. Die Probanden werden nur aus Gründen der Probandensicherheit aus ihrer zufällig zugewiesenen Behandlung herausgenommen.

Beschreibende Statistiken einschließlich Mittelwert, Standardabweichung, Median, Bereich, Häufigkeit und Prozent werden für die gesamte Kohorte sowie für den Studienarm (Botulinumtoxin A und unkonserviertes 0,9 % Natriumchlorid) berechnet, um die Ergebnisse der Randomisierung zu bewerten und Potenzial zu identifizieren Störfaktoren. Die primären Analysen der Daten werden gemäß der ursprünglichen Behandlungszuweisung der Probanden (d. h. Intention-to-treat-Analysen) und unter Einbeziehung aller Daten aller in die Endanalyse randomisierten Probanden durchgeführt. Um den primären Endpunkt der Schmerzverbesserung auf einer visuellen Analogskala (VAS) zwischen präoperativ, 1, 2 und Monat postoperativ und 3 Monate postoperativ zu beurteilen, wird eine wiederholte Messung der Varianzanalyse durchgeführt eine zwischen Subjektfaktor (Botulinumtoxin A versus Placebo) und eine innerhalb des Subjektfaktors (Zeit). Diese Analyse wird auch für die sekundären Endpunkte verwendet: Funktion (MIO/Kieferbegrenzungsskala) und Lebensqualität (SF12). Im Falle eines signifikanten Nachsorgeverlusts werden wir die Verwendung eines linearen gemischten Modells untersuchen, um die unabhängige Wirkung der Studiengruppe auf die VAS während der Studienbesuche zu bewerten. Der gepaarte t-Test oder gegebenenfalls der Vorzeichen-Rang-Test wird verwendet, um die Veränderung von Schmerz, Funktion und QOL zwischen Paaren relevanter Zeitpunkte für beide Studienarme zu beurteilen. Um den Unterschied im Anteil unerwünschter Ereignisse zwischen der Botulinumtoxin A- und der Placebo-Gruppe zu beurteilen, wird je nach Bedarf entweder der Chi-Quadrat- oder der exakte Fisher-Test verwendet. Alle p-Werte werden zweiseitig mit statistischer Signifikanz auf dem Alpha-Niveau von 0,05 bewertet. 95-Prozent-Konfidenzintervalle (95 %-KI) werden berechnet, um die Genauigkeit der erhaltenen Schätzungen zu beurteilen. Alle Analysen werden in SAS Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) durchgeführt. Hinweis: Dieser Abschnitt wurde in Zusammenarbeit mit Dr. Paul Christos und Gulce Askin, MPH in der Abteilung für Biostatistik und Epidemiologie, Abteilung für Gesundheitspolitik und -forschung, verfasst. Sie werden bei der Protokollgestaltung und -entwicklung, dem Datenmanagement, der Studiendurchführung, der Studienüberwachung sowie der Datenanalyse und -berichterstattung behilflich sein.

Unerwünschte Ereignisse werden dem Data and Safety Monitoring Board alle sechs Monate gemeldet. Die Teilnehmer erhalten die Telefonnummer des Hauptprüfarztes und der Co-Prüfärzte zur Verwendung bei der Meldung unerwünschter Ereignisse. Die Studienteilnehmer werden außerdem ein, zwei und drei Monate nach der Behandlung zum Auftreten von unerwünschten Ereignissen befragt. Der Bericht über solche Ereignisse enthält Einzelheiten, einschließlich Schweregrad, Beziehung zur Behandlung, Beginn, Dauer und Ergebnis. Das Data and Safety Monitoring Board wird diese Berichte regelmäßig überprüfen, und sollte sich ein Trend entwickeln, der auf signifikante unerwünschte Ergebnisse hindeutet, wird die Studie abgebrochen. Wenn schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten (Tod, lebensbedrohlich, solche mit längerem Krankenhausaufenthalt oder Behinderung), werden der unabhängige Studienmonitor, andere Studienzentren, IRBs und DSMB innerhalb von 24 Stunden im Todesfall oder innerhalb von 72 Stunden im Todesfall benachrichtigt bei anderen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.

Die IRB-Genehmigung für diese Studie wird derzeit bearbeitet (zugewiesene Protokollnummer 1607017383). Vorbehaltlich der Genehmigung durch das IRB für jeden beteiligten Standort werden Forschungsforscher ihrer Verantwortung nachkommen, die Rechte und das Wohlergehen von Personen zu schützen, die Forschungsobjekte sind oder werden könnten. Die Ermittler werden auch die Vorschriften des Department of Health and Human Services einhalten. Alle Anforderungen und Bestimmungen des IRB werden befolgt, um unnötige Risiken für die Probanden zu minimieren. Die Ermittler halten sich an Verfahren, die einem soliden Forschungsdesign entsprechen. Botulinumtoxin A ist derzeit nicht von der FDA für die Anwendung bei myofaszialen Schmerzstörungen der Kauregion zugelassen. Wenn der IRB seine Verwendung als „bedeutendes Risiko“ einstuft, wird ein Antrag für ein neues Prüfpräparat (IND) bei der FDA unter der Kategorie „Forschung“ oder „nicht kommerziell“ eingereicht. Diese Anforderung wird angesichts der routinemäßigen Anwendung von Botulinumtoxin A, früherer Studien, die einen Nutzen bei minimalem Risiko belegen, und seiner bestehenden FDA-Zulassung für die Verwendung in den Masseter- und Schläfenmuskeln bei orofazialer Dystonie/Dyskinesie nicht erwartet.