Zastrzyki z toksyny botulinowej w porównaniu z placebo do mięśni skroniowych i żwaczy

Ból mięśniowo-powięziowy jest klasycznie używany do opisania bólu odczuwanego w mięśniach żucia i związanych z nimi strukturach (Freund 1999). Dotyka blisko 10% Amerykanów (Freund 2000). Opisano wiele metod leczenia, takich jak stosowanie aparatów nazębnych, niesteroidowe leki przeciwzapalne, fizjoterapia, terapia i poradnictwo behawioralne, akupunktura i zastrzyki z toksyny botulinowej (Freund 2000). Jednak żadna pojedyncza terapia nie okazała się znacząco lepsza od innych (Freund 2000).

Jest to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie. Pacjenci będą rekrutowani z oddziałów chirurgii jamy ustnej i szczękowo-twarzowej ze wszystkich ośrodków. Do badania kwalifikowani są pacjenci w wieku 18-65 lat z bólami mięśniowo-powięziowymi mięśnia skroniowego i żwaczy. U wszystkich pacjentów zostanie przeprowadzony pełny wywiad i badanie fizykalne w celu postawienia dokładnej diagnozy. Do postawienia rozpoznania bólu mięśniowo-powięziowego okolicy żucia zostaną wykorzystane badawcze kryteria diagnostyczne (RDC/TMD). Wszyscy badacze i zbieracze danych specyficznych dla ośrodka zostaną przeszkoleni i skalibrowani w zakresie technik badania fizykalnego i gromadzenia danych, aby zapewnić jednolitość między ośrodkami. Pacjenci wypełnią wizualną skalę analogową dotyczącą bólu podczas wizyty przesiewowej. Aby wziąć udział w badaniu, pacjent musi mieć co najmniej 3,5/10 w wizualnej analogowej skali bólu. Od wszystkich pacjentów zostanie uzyskana świadoma pisemna zgoda. Każdy pacjent niezdolny do podejmowania decyzji medycznych zostanie wykluczony z badania, chociaż będzie leczony zgodnie z zaleceniami medycznymi. Zgoda zostanie spisana na poziomie szóstej klasy, a wszyscy potencjalni badani zostaną poproszeni o ustne powtórzenie celu, metod i wymaganych działań następczych w celu zapewnienia odpowiedniego zrozumienia.

Specyficzny dla ośrodka PI poinformuje kolegów z wydziału i wydziały kierujące, że badanie polega na zapisywaniu nowych pacjentów, przewidywana jest reklama, a kierujący lekarze nie otrzymają żadnej rekompensaty finansowej. Celem jest zarejestrowanie łącznie 110 osób ze wszystkich ośrodków. Uczestnikom badania zostanie zwrócona opłata w wysokości 25 USD za wizytę terapeutyczną za ich udział.

Wcześniejsze badania wykazały zmniejszenie bólu, jak wskazano w wizualnej skali analogowej, o 45% i 32% po zastosowaniu domięśniowych wstrzyknięć toksyny botulinowej A w żwacz i skroń (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Linderna i in. glin. stwierdzili średnią redukcję o 3,2 punktu w wizualnej skali analogowej w grupie verum. Na podstawie wstępnych danych i obliczeń liczebności próby szacujących różnicę w średniej zmianie VAS pre-post między grupami o 1 punkt lub więcej (w skali 1-10), planujemy zarejestrować łącznie 110 osób. Z 50 pacjentami w grupie, której podawano toksynę botulinową A i 50 pacjentami w grupie placebo (N=100), badanie będzie miało ponad 90% mocy, aby wykryć różnicę w średniej w zmianie przed-po między grupami wynoszącą 1,0 punkt lub więcej na VAS, stosując dwustronny test t i przyjmując odchylenie standardowe 1,5 dla średniej różnicy. To obliczenie pozwala na 10% wskaźnik ścierania. Przestrzegany będzie projekt z zamiarem leczenia, a wszyscy uczestnicy będą mieli zaplanowane oceny wyników do końca badania, śmierci uczestnika lub odmowy uczestnictwa. Pacjenci zostaną wycofani z losowo przydzielonego im leczenia wyłącznie ze względów bezpieczeństwa.

Statystyki opisowe, w tym średnia, odchylenie standardowe, mediana, zakres, częstość i procent, zostaną obliczone dla całej kohorty, jak również dla ramienia badania (toksyna botulinowa A i 0,9% chlorek sodu bez konserwantów) w celu oceny wyników randomizacji i identyfikacji potencjalnych zamieszanie. Podstawowe analizy danych zostaną przeprowadzone zgodnie z pierwotnym przypisaniem pacjentów do leczenia (tj. analizami zamiaru leczenia) i włączeniem wszystkich danych od wszystkich pacjentów zrandomizowanych do analizy końcowej. Aby ocenić pierwszorzędowy punkt końcowy poprawy bólu w wizualnej skali analogowej (VAS) między okresem przed operacją, 1, 2 i miesiącem po operacji oraz 3 miesiącami po operacji, zostanie przeprowadzona powtórna miara analizy wariancji z jeden między czynnikiem przedmiotowym (toksyna botulinowa A w porównaniu z placebo) i jeden w ramach czynnika przedmiotowego (czas). Analiza ta zostanie również wykorzystana do drugorzędowych punktów końcowych: funkcji (MIO/skala ograniczenia szczęki) i jakości życia (SF12). W przypadku znacznej utraty obserwacji, zbadamy zastosowanie liniowego modelu mieszanego do oceny niezależnego wpływu grupy badawczej na VAS podczas wizyt studyjnych. Sparowany test t lub, odpowiednio, test rangi ze znakiem, zostaną użyte do oceny zmiany bólu, funkcji i QOL między parami odpowiednich punktów czasowych dla obu ramion badania. Aby ocenić różnicę w odsetku zdarzeń niepożądanych między grupami otrzymującymi toksynę botulinową A i placebo, zostanie zastosowany odpowiednio test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera. Wszystkie wartości p będą dwustronne z istotnością statystyczną ocenioną na poziomie alfa 0,05. W celu oceny precyzji uzyskanych szacunków zostaną obliczone dziewięćdziesięciopięcioprocentowe przedziały ufności (95% CI). Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone w SAS w wersji 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna). Uwaga: ta część została opracowana we współpracy z dr Paulem Christosem i Gulce Askinem, MPH z Wydziału Biostatystyki i Epidemiologii, Departament Polityki i Badań Opieki Zdrowotnej. Będą pomagać w projektowaniu i opracowywaniu protokołów, zarządzaniu danymi, wdrażaniu badań, monitorowaniu badań oraz analizie i raportowaniu danych.

Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do Rady ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa co sześć miesięcy. Uczestnicy otrzymają numer telefonu głównego badacza i współbadaczy do wykorzystania przy zgłaszaniu wszelkich zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy badania zostaną również przepytani po jednym, dwóch i trzech miesiącach po leczeniu pod kątem wystąpienia jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych. Raport o wszelkich takich zdarzeniach będzie zawierał szczegółowe informacje, w tym nasilenie, związek z leczeniem, początek, czas trwania i wynik. Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa będzie regularnie przeglądać te raporty, a jeśli pojawi się jakikolwiek trend sugerujący znaczące niekorzystne skutki, badanie zostanie przerwane. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek poważnych zdarzeń niepożądanych (śmierć, zagrożenie życia, przedłużona hospitalizacja lub niepełnosprawność), niezależny obserwator badania, inne ośrodki badawcze, IRB i DSMB zostaną powiadomione w ciągu 24 godzin w przypadku śmierci lub 72 godzin w przypadku przypadku wystąpienia innych poważnych działań niepożądanych.

Zatwierdzenie tego badania przez IRB jest obecnie w toku (protokół otrzymał numer 1607017383). Do czasu zatwierdzenia przez IRB każdego zaangażowanego ośrodka badacze będą honorować swój obowiązek ochrony praw i dobra osób, które są lub mogą stać się przedmiotem badań. Śledczy będą również przestrzegać przepisów Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej. Wszystkie wymagania i ustalenia dokonane przez IRB będą przestrzegane, aby zminimalizować niepotrzebne ryzyko dla uczestników. Badacze będą przestrzegać procedur zgodnych z solidnym projektem badawczym. Toksyna botulinowa A nie jest obecnie zatwierdzona przez FDA do stosowania w bólu mięśniowo-powięziowym okolicy żucia. Jeśli IRB uzna, że ​​jego stosowanie stanowi „ryzyko przedmiotowe”, wniosek o eksperymentalny nowy lek (IND) zostanie złożony do FDA w kategorii badawczej lub niekomercyjnej. Wymóg ten nie jest przewidywany, biorąc pod uwagę rutynowe stosowanie toksyny botulinowej A, wcześniejsze badania wykazujące korzyści przy minimalnym ryzyku oraz istniejącą aprobatę FDA do stosowania w mięśniach żwaczy i skroniowych w dystonii/dyskinezie ustno-twarzowej.