Botulinumtoxine versus placebo-injecties in temporalis- en kauwspieren

Myofasciale pijn wordt klassiek gebruikt om pijn te beschrijven die wordt ervaren in de kauwspieren en de bijbehorende structuren (Freund 1999). Het treft bijna 10% van de Amerikanen (Freund 2000). Er zijn veel behandelingen beschreven, zoals het gebruik van orale hulpmiddelen, niet-steroïde anti-inflammatoire medicijnen, fysiotherapie, gedragstherapie en counseling, acupunctuur en botulinetoxine-injecties (Freund 2000). Er is echter geen enkele behandeling gevonden die significant superieur is aan de andere (Freund 2000).

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenter studie. Op alle locaties zullen proefpersonen worden gerekruteerd uit de afdelingen Kaakchirurgie en Kaakchirurgie. Patiënten in de leeftijd van 18-65 jaar met myofasciale pijn in de temporalis en masseters komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek zullen worden uitgevoerd voor alle patiënten om een ​​juiste diagnose te stellen. De onderzoeksdiagnostische criteria (RDC/TMD) zullen worden gebruikt om een ​​diagnose van myofasciale pijn in het kauwgebied toe te wijzen. Alle onderzoekers en locatiespecifieke gegevensverzamelaars zullen worden getraind en gekalibreerd in fysieke onderzoekstechnieken en gegevensverzameling om uniformiteit tussen locaties te waarborgen. Patiënten zullen tijdens hun screeningafspraak een visuele analoge schaal met betrekking tot pijn invullen. Om aan het onderzoek deel te nemen, moet de proefpersoon een pijnscore van meer dan of gelijk aan 3,5/10 op de visuele analoge schaal hebben. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen van alle patiënten. Elke patiënt die niet in staat is om medische beslissingen te nemen, zal worden uitgesloten van de studie, hoewel ze zullen worden behandeld als medisch noodzakelijk. Toestemming zal worden geschreven op het niveau van de zesde klas en alle potentiële proefpersonen zullen worden gevraagd om het doel, de methoden en de vereiste follow-up mondeling te herhalen om voldoende begrip te garanderen.

De locatiespecifieke PI zal collega-faculteiten en verwijzende afdelingen informeren dat de studie nieuwe onderwerpen inschrijft, dat er reclame wordt verwacht en dat verwijzende artsen geen financiële vergoeding ontvangen. De bedoeling is om in totaal 110 proefpersonen van alle sites in te schrijven. De deelnemers aan de studie krijgen $ 25 per behandelingsbezoek vergoed voor hun deelname.

Eerdere studies hebben een vermindering van pijn aangetoond zoals aangegeven op de visuele analoge schaal van 45% en 32% bij gebruik van intramusculaire botulinumtoxine A-injecties in masseter en temporalis (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindern et. al. vond een gemiddelde reductie van 3,2 punten op een visuele analoge schaal in de verum-groep. Op basis van de voorlopige gegevens en de berekeningen van de steekproefomvang die een verschil in gemiddelde pre-post VAS-verandering tussen groepen schatten van 1 punt of meer (op een schaal van 1-10), zijn we van plan om in totaal 110 proefpersonen in te schrijven. Met 50 patiënten in de botulinumtoxine A-injectiegroep en 50 patiënten in de placebogroep (N=100), zal de studie meer dan 90% power hebben om een ​​verschil in gemiddelde pre-post verandering tussen groepen van 1,0 punt of meer te detecteren op VAS, gebruikmakend van een tweezijdige t-toets en uitgaande van een standaarddeviatie van 1,5 voor het gemiddelde verschil. Deze berekening houdt rekening met een uitvalpercentage van 10%. Er zal een intent-to-treat-ontwerp worden gevolgd en alle proefpersonen krijgen geplande resultaatevaluaties tot het einde van het onderzoek, overlijden van de proefpersoon of weigering van de proefpersoon. Proefpersonen zullen alleen uit overwegingen van de veiligheid van de proefpersonen uit hun willekeurig toegewezen behandeling worden teruggetrokken.

Beschrijvende statistieken, waaronder gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, bereik, frequentie en percentage, worden berekend voor het gehele cohort en voor de onderzoeksarm (botulinumtoxine A en ongeconserveerde 0,9% natriumchloride) om de resultaten van randomisatie te beoordelen en mogelijke confounders. De primaire analyses van de gegevens zullen worden uitgevoerd in overeenstemming met de oorspronkelijke behandelingstoewijzing van de proefpersonen (d.w.z. intention-to-treat-analyses) en de opname van alle gegevens van alle proefpersonen die in de uiteindelijke analyse zijn gerandomiseerd. Om het primaire eindpunt van verbetering van pijn op een visueel analoge schaal (VAS) tussen preoperatief, 1, 2 en maand postoperatief en 3 maanden postoperatief te beoordelen, zal een herhaalde variantieanalyse worden uitgevoerd met één tussen proefpersoonfactor (botulinumtoxine A versus placebo) en één binnen proefpersoonfactor (tijd). Deze analyse zal ook worden gebruikt voor de secundaire eindpunten: functie (MIO/kaakbeperkingsschaal) en kwaliteit van leven (SF12). In het geval van significant verlies aan follow-up, zullen we het gebruik van een lineair gemengd model onderzoeken om het onafhankelijke effect van de onderzoeksgroep op VAS tijdens de studiebezoeken te beoordelen. De gepaarde t-test, of de ondertekende-rangtest, naargelang het geval, zal worden gebruikt om de verandering in pijn, functie en kwaliteit van leven te beoordelen tussen paren relevante tijdstippen voor beide onderzoeksarmen. Om het verschil in proportie bijwerkingen tussen de botulinumtoxine A-groep en de placebogroep te beoordelen, wordt de chi-kwadraat- of Fisher's exact-test gebruikt, al naar gelang het geval. Alle p-waarden zullen tweezijdig zijn met statistische significantie geëvalueerd op het 0,05 alfa-niveau. Betrouwbaarheidsintervallen van vijfennegentig procent (95% BI) worden berekend om de nauwkeurigheid van de verkregen schattingen te beoordelen. Alle analyses worden uitgevoerd in SAS versie 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Opmerking: dit gedeelte is opgesteld in samenwerking met Dr. Paul Christos en Gulce Askin, MPH in de afdeling Biostatistiek en Epidemiologie, Afdeling Gezondheidszorgbeleid en Onderzoek. Ze zullen helpen bij het ontwerpen en ontwikkelen van protocollen, databeheer, studie-implementatie, studiemonitoring en data-analyse en rapportage.

Elke zes maanden worden bijwerkingen gerapporteerd aan de Data and Safety Monitoring Board. De deelnemers krijgen het telefoonnummer van de hoofdonderzoeker en medeonderzoekers voor gebruik bij het melden van ongewenste voorvallen. De deelnemers aan de studie zullen ook één, twee en drie maanden na de behandeling worden ondervraagd over het optreden van eventuele bijwerkingen. Het rapport van dergelijke gebeurtenissen zal details bevatten, waaronder de ernst, de relatie met de behandeling, het begin, de duur en het resultaat. De Data and Safety Monitoring Board zal deze rapporten regelmatig beoordelen, en mocht zich een trend ontwikkelen die wijst op significante nadelige resultaten, dan zal het onderzoek worden stopgezet. Als er ernstige bijwerkingen optreden (overlijden, levensbedreigend, langdurige ziekenhuisopname of invaliditeit), worden de onafhankelijke onderzoeksmonitor, andere onderzoekslocaties, IRB's en DSMB binnen 24 uur op de hoogte gebracht in geval van overlijden of 72 uur in het geval van overlijden. geval van andere ernstige ongewenste voorvallen.

IRB-goedkeuring voor deze studie is momenteel in behandeling (toegewezen protocolnummer 1607017383). In afwachting van goedkeuring door de IRB voor elke betrokken site, zullen onderzoekers hun verantwoordelijkheid nakomen om de rechten en het welzijn te beschermen van individuen die onderwerp zijn of kunnen worden van onderzoek. Onderzoekers zullen ook de voorschriften van het ministerie van Volksgezondheid en Human Services naleven. Alle vereisten en bepalingen van de IRB zullen worden gevolgd om onnodige risico's voor proefpersonen te minimaliseren. De onderzoekers zullen zich houden aan procedures die consistent zijn met een degelijk onderzoeksontwerp. Botulinumtoxine A is momenteel niet door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij myofasciale pijnstoornis van het kauwgebied. Als de IRB het gebruik ervan als een "subject risk" beschouwt, zal een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor onderzoek (IND) bij de FDA worden ingediend in de categorie onderzoek of niet-commercieel. Deze vereiste wordt niet verwacht gezien het routinematige gebruik van botulinumtoxine A, eerdere studies die voordeel met minimaal risico hebben aangetoond, en de bestaande FDA-goedkeuring voor gebruik in de kauwspieren en temporalis-spieren voor orofaciale dystonie/dyskinesie.