Injeções de toxina botulínica versus placebo nos músculos temporal e masseter

A dor miofascial é classicamente usada para descrever a dor sentida nos músculos mastigatórios e suas estruturas associadas (Freund 1999). Aflige quase 10% dos americanos (Freund 2000). Existem muitos tratamentos descritos, como o uso de aparelhos orais, medicamentos anti-inflamatórios não esteróides, fisioterapia, terapia comportamental e aconselhamento, acupuntura e injeções de toxina botulínica (Freund 2000). No entanto, nenhum tratamento único foi considerado significativamente superior aos outros (Freund 2000).

Este é um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Os indivíduos serão recrutados nas divisões de Cirurgia Oral e Maxilofacial de todos os locais. Pacientes com idades entre 18 e 65 anos com dor miofascial envolvendo o temporal e os masseteres são elegíveis para entrar no estudo. Uma história completa e exame físico serão realizados para todos os pacientes, a fim de fazer um diagnóstico preciso. Os critérios diagnósticos da pesquisa (RDC/TMD) serão utilizados para atribuir um diagnóstico de dor miofascial da região mastigatória. Todos os investigadores e coletores de dados específicos do local serão treinados e calibrados em técnicas de exame físico e coleta de dados para garantir a uniformidade entre os locais. Os pacientes preencherão uma escala analógica visual em relação à dor durante a consulta de triagem. Para participar do estudo, o sujeito deve ter pontuação maior ou igual a 3,5/10 na escala visual analógica de dor. O consentimento informado por escrito será obtido de todos os pacientes. Qualquer paciente sem capacidade para tomar decisões médicas será excluído do estudo, embora seja tratado como clinicamente necessário. O consentimento será escrito no nível da sexta série, e todos os participantes em potencial serão solicitados a repetir verbalmente o objetivo, os métodos e o acompanhamento necessário para garantir o entendimento adequado.

O PI específico do local informará os colegas do corpo docente e os departamentos de referência de que o estudo está inscrevendo novos participantes, a publicidade é antecipada e os médicos de referência não receberão nenhuma compensação financeira. A intenção é inscrever um total de 110 indivíduos de todos os sites. Os participantes do estudo serão reembolsados ​​em US$ 25 por visita de tratamento por sua participação.

Estudos anteriores demonstraram uma redução da dor conforme indicado na escala visual analógica de 45% e 32% com o uso de injeções intramusculares de toxina botulínica A no masseter e temporal (Freund 1999, Guarda-Nardini 2012). Von Lindern et. al. encontraram uma redução média de 3,2 pontos na escala analógica visual no grupo verum. Com base nos dados preliminares e nos cálculos do tamanho da amostra estimando uma diferença na mudança média pré-pós VAS entre grupos de 1 ponto ou mais (em uma escala de 1-10), planejamos inscrever um total de 110 indivíduos. Com 50 pacientes no grupo de injeção de toxina botulínica A e 50 pacientes no grupo placebo (N = 100), o estudo terá mais de 90% de poder para detectar uma diferença na média na mudança pré-pós entre os grupos de 1,0 ponto ou mais na VAS, usando um teste t bilateral e assumindo um desvio padrão de 1,5 para a diferença média. Este cálculo permite uma taxa de atrito de 10%. Um projeto de intenção de tratar será seguido e todos os indivíduos terão avaliações de resultados agendadas até o final do estudo, morte do indivíduo ou recusa do indivíduo. Os indivíduos serão retirados de seu tratamento atribuído aleatoriamente apenas por considerações de segurança do indivíduo.

Estatísticas descritivas, incluindo média, desvio padrão, mediana, faixa, frequência e porcentagem, serão calculadas para toda a coorte, bem como pelo braço do estudo (toxina botulínica A e cloreto de sódio 0,9% não preservado) para avaliar os resultados da randomização e identificar potenciais confundidores. As análises primárias dos dados serão realizadas de acordo com a atribuição de tratamento original dos sujeitos (ou seja, análises de intenção de tratar) e a inclusão de todos os dados de todos os sujeitos randomizados na análise final. Para avaliar o desfecho primário de melhora da dor em uma escala analógica visual (VAS) entre o pré-operatório, 1, 2 e mês pós-operatório e 3 meses pós-operatório, uma medida repetida de análise de variância será realizada com um entre o fator sujeito (toxina botulínica A versus placebo) e um dentro do fator sujeito (tempo). Esta análise também será usada para os endpoints secundários: função (escala de limitação da mandíbula/MIO) e qualidade de vida (SF12). No caso de perda significativa de acompanhamento, exploraremos o uso de um modelo linear misto para avaliar o efeito independente do grupo de estudo na VAS durante as visitas do estudo. O teste t pareado, ou o teste de classificação sinalizada, conforme apropriado, será usado para avaliar a mudança na dor, função e qualidade de vida entre pares de pontos de tempo relevantes para ambos os braços do estudo. Para avaliar a diferença na proporção de eventos adversos entre os grupos toxina botulínica A e placebo, será utilizado o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. Todos os valores de p serão bilaterais com significância estatística avaliada no nível alfa de 0,05. Intervalos de confiança de 95% (IC 95%) serão calculados para avaliar a precisão das estimativas obtidas. Todas as análises serão realizadas no SAS Versão 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Nota: Esta seção foi elaborada em conjunto com o Dr. Paul Christos e Gulce Askin, MPH na Divisão de Bioestatística e Epidemiologia, Departamento de Política e Pesquisa em Saúde. Eles ajudarão no projeto e desenvolvimento de protocolos, gerenciamento de dados, implementação de estudos, monitoramento de estudos e análise e relatórios de dados.

Os eventos adversos serão relatados ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança a cada seis meses. Os participantes receberão o número de telefone do investigador principal e co-investigadores para uso na notificação de quaisquer eventos adversos. Os participantes do estudo também serão questionados em um, dois e três meses após o tratamento para a ocorrência de quaisquer eventos adversos. O relatório de tais eventos fornecerá detalhes, incluindo gravidade, relação com o tratamento, início, duração e resultado. O Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança revisará regularmente esses relatórios e, caso surja alguma tendência que sugira resultados adversos significativos, o estudo será interrompido. Se ocorrer algum evento adverso grave (morte, risco de vida, aqueles envolvendo hospitalização prolongada ou incapacidade), o monitor independente do estudo, outros centros de estudo, IRBs e DSMB serão notificados com 24 horas no caso de morte ou 72 horas no caso de outros eventos adversos graves.

A aprovação do IRB para este estudo está atualmente em processo (número de protocolo atribuído 1607017383). Dependendo da aprovação do IRB para cada local envolvido, os investigadores da pesquisa honrarão sua responsabilidade de proteger os direitos e o bem-estar dos indivíduos que são ou podem se tornar objetos de pesquisa. Os investigadores também manterão a conformidade com os regulamentos do Departamento de Saúde e Serviços Humanos. Todas as exigências e determinações feitas pelo CEP serão seguidas para minimizar riscos desnecessários aos sujeitos. Os investigadores seguirão procedimentos consistentes com um projeto de pesquisa sólido. Atualmente, a toxina botulínica A não é aprovada pela FDA para uso no distúrbio de dor miofascial da região mastigatória. Se o IRB considerar seu uso um "risco de assunto", um pedido de novo medicamento experimental (IND) será submetido ao FDA na categoria de pesquisa ou não comercial. Esse requisito não é previsto devido ao uso rotineiro da toxina botulínica A, estudos anteriores demonstrando benefício com risco mínimo e sua aprovação existente pela FDA para uso nos músculos masseter e temporal para distonia/discinesia orofacial.