Genomförbarhet och säkerhet för IMP321 (Eftilagimod Alpha) för fasta tumörer i avancerad stadium (INSIGHT)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserande solid tumör
2. Tumör är tillgänglig för upprepade injektioner och biopsier (endast för Stratum A)
3. Peritoneal karcinomatos (endast för skikt B)
4. Patient misslyckades med standardterapi eller vägrade standardterapi eller är outhärdlig mot standardterapi (strata A, B, D) eller som får standardbehandling indikerad för hans/hennes tumörenhet (endast för Stratum C)
5. Patienten har inte fått mer än 4 tidigare behandlingslinjer. Neoadjuvant/adjuvant behandling räknas inte om inte progression inträffar
6. Patienten får inte samtidig kemoterapi (endast för Strata A, B, D)
7. Kvinnliga och manliga patienter ≥ 18 år. Patienter i fertil ålder måste vara villiga att använda högeffektiva preventivmedel under studien och 4 månader efter studiens slut. Kvinnliga patienter med fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar innan studiestart.
8. ECOG 0 eller 1

9. Adekvata hematologiska, lever- och njurfunktionsparametrar:

   • ANC (absolut neutrofilantal) ≥ 1.500/µl (för Stratum D: >1.500/µl)
   • Leukocyter ≥ 3 000/µl
   • Trombocyter ≥ 75 000/µl (för Stratum D: ≥ 100 000/µl)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns, eller GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubin ≤ 1,5 - 3 x övre normalgräns (för Stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • ASAT och ALAT ≤ 3 x övre normalgränsen (≤ 5 x om levermetastaser finns) (för stratum D: ASAT och ALAT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x om levermetastaser finns)
   • Alkaliskt fosfatas ≤ 6 x övre normalgräns
   • Hemoglobin ≥ 9g/dL
10. Adekvata koagulationsfunktioner enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över ULN (såvida man inte får antikoaguleringsbehandling). Patienter som får warfarin/fenprokumon måste bytas till lågmolekylärt heparin och ha uppnått en stabil koagulationsprofil.
11. Patient som kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och att följa studieprotokollet och de planerade kirurgiska ingreppen
12. Bevis på mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST v1.1 (endast för Stratum D)
13. Förväntad överlevnad > 3 månader
14. Upplösning av toxicitet associerad med tidigare eller aktuell terapi till grad

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att förstå syftet med studien och/eller protokollet
2. Blödande ulcerösa tumörer eller tumörer som kräver intratumorala injektioner av studieläkemedlet i parenkymatösa organ såsom, men begränsat till lever, mjälte eller bukspottkörtel (endast för Stratum A)
3. Patienter med kontraindikation kontra laparoskopi eller som vägrar laparoskopi (endast för Stratum B)
4. Överkänslighet mot IMP321, avelumab (endast för Stratum D) eller någon ingrediens i injektionslösningen
5. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
6. Får för närvarande någon annan antineoplastisk behandling inklusive bestrålning, eller riktad behandling med små molekyler, eller biologisk cancerterapi, eller mindre än 4 veckor sedan dessa behandlingar avslutats och den första dosen av studiebehandlingen (endast strata A, B och D)
7. Tidigare PD-1/PDL-1 riktad terapi (endast för Stratum D)
8. Levercirros (Barn > Grad A), uttalat alkoholmissbruk med förväntad avgiftning, allvarlig lunginfektion med avsevärd minskning av lungfunktionen
9. Kliniskt signifikant aktiv kranskärlssjukdom, kardiomyopati eller kronisk hjärtsvikt, NYHA III-IV (för skikt D: ≥ NYHA II) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen
10. Cerebrala eller leptomeningeala metastaser Obs: Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta om de uppfyller följande kriterier: 1) är stabila i minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och om alla neurologiska symtom återgått till baslinjen; 2) har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser; och 3) inte har använt steroider under minst 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
11. Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom
12. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi i början av studiebehandlingen eller kronisk infektion eller allvarlig interkurrent infektion inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen
13. QTcF >480 ms, familje- eller personlig historia av långt eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller känd historia av QTc-förlängning, eller Torsade de Pointes (TdP)
14. Okontrollerade elektrolytrubbningar som kan förvärra effekterna av ett QTc-förlängande läkemedel (t.ex. hypokalcemi, hypokalemi, hypomagnesemi)
15. Positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom
16. Aktiv hepatit B (definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test) eller hepatit C Obs: Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B kärnantigenantikroppstest) är berättigade. Obs: Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionstester är negativa för HCV-ribonukleinsyra (RNA).
17. Historik eller tecken på interstitiell lungsjukdom, aktiv icke-infektiös pneumonit eller aktiv tuberkulos
18. Aktiv eller tidigare autoimmun sjukdom som kräver immunsuppressiv terapi som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
19. Känd historia av immunmedierad kolit, pneumonit, lungfibros (endast för Stratum D)
20. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom fyra veckor före start av underhållsbehandling eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under resten av studien.
21. Alla tillstånd som kräver kontinuerlig systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen

21. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom fyra veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas. Intranasala, inhalerade eller topikala steroider, ögondroppar eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion), steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. premedicinering med datortomografi [CT]) och fysiologiska ersättningsdoser på upp till 10 mg dagligen prednison motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

22. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin-2) inom fyra veckor eller fem halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är kortast, före start av studiebehandling 23. Eventuell tidigare venös tromboembolism > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 3 under de senaste 6 månaderna 24. Tidigare anamnes på svåra allergiska episoder och/eller Quinckes ödem 25. Tidigare organtransplantation eller stamcellstransplantation 26. Deltagande under behandling i en annan klinisk studie under perioden 30 dagar före start av studiebehandling och under studien 27. Patienter på sluten anstalt enligt myndighets- eller domstolsbeslut (AMG 40 §, Abs. 1 nr 4) 28. Graviditet eller amning 29. Planerade intratumorala injektioner i parenkymatösa organ (t. lever, mjälte, binjure, bukspottkörtel) 30. Livshotande sjukdom utan samband med cancer 31. Historik med irAE av CTCAE Grad 4 som kräver steroidbehandling (endast för Stratum D) 32. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling (NCI CTCAE v4.03 Grad > 1); dock alopeci, sensorisk neuropati Grade