Fattibilità e sicurezza di IMP321 (Eftilagimod Alpha) per tumori solidi in stadio avanzato (INSIGHT)

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente
2. Il tumore è accessibile per iniezioni e biopsie ripetute (solo per Stratum A)
3. Carcinosi peritoneale (solo per Stratum B)
4. Paziente che ha fallito la terapia standard o ha rifiutato la terapia standard o è intollerabile verso la terapia standard (Strato A, B, D) o che riceve la terapia standard indicata per la sua entità tumorale (solo per Strato C)
5. - Il paziente non ha ricevuto più di 4 linee di terapia precedenti. Il trattamento neoadiuvante/adiuvante non viene conteggiato a meno che non si verifichi una progressione
6. Il paziente non riceve una chemioterapia concomitante (solo per Strati A, B, D)
7. Pazienti di sesso femminile e maschile ≥ 18 anni. I pazienti in età riproduttiva devono essere disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e 4 mesi dopo la fine dello studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
8. ECOG 0 o 1

9. Adeguati parametri di funzionalità ematologica, epatica e renale:

   • ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥ 1.500/µl (per Stratum D: >1.500/µl)
   • Leucociti ≥ 3.000/µl
   • Piastrine ≥ 75.000/µl (per Strato D: ≥ 100.000/µl)
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma o GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubina ≤ 1,5 - 3 x limite superiore della norma (per Stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • AST e ALT ≤ 3 x limite superiore della norma (≤ 5 x se sono presenti metastasi epatiche) (per Stratum D: AST e ALT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x se sono presenti metastasi epatiche)
   • Fosfatasi alcalina ≤ 6 x limite superiore della norma
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL
10. Adeguate funzioni di coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenprocumone devono essere passati all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile.
11. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio e le procedure chirurgiche pianificate
12. Evidenza di malattia misurabile come definita da RECIST v1.1 (solo per Stratum D)
13. Sopravvivenza attesa > 3 mesi
14. Risoluzione della tossicità associata alla terapia precedente o in corso al grado

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di comprendere gli obiettivi dello studio e/o le procedure del protocollo
2. Tumori ulcerativi sanguinanti o tumori che richiedono iniezioni intratumorali del farmaco in studio in organi parenchimatici come, ma limitati a fegato, milza o pancreas (solo per Stratum A)
3. Pazienti con controindicazione rispetto a una laparoscopia o che rifiutano una laparoscopia (solo per Stratum B)
4. Ipersensibilità a IMP321, avelumab (solo per Stratum D) o a qualsiasi ingrediente della soluzione iniettabile
5. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
6. Attualmente in trattamento con qualsiasi altro trattamento antineoplastico, inclusa l'irradiazione, o la terapia mirata con piccole molecole o la terapia antitumorale biologica, o da meno di 4 settimane dal completamento di queste terapie e dalla prima dose del trattamento in studio (solo Strati A, B e D)
7. Precedente terapia mirata PD-1/PDL-1 (solo per Stratum D)
8. Cirrosi epatica (Bambino > Grado A), pronunciato abuso di alcol con prevista disintossicazione, grave infezione polmonare con notevole riduzione della funzione polmonare
9. Malattia coronarica attiva clinicamente significativa, cardiomiopatia o insufficienza cardiaca congestizia, NYHA III-IV (per Stratum D: ≥ NYHA II) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
10. Metastasi cerebrali o leptomeningee Nota: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare se soddisfano i seguenti criteri: 1) sono stabili per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e se tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale; 2) non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; e 3) non ha utilizzato steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
11. Malattia infiammatoria cronica intestinale
12. Infezione attiva che richiede terapia sistemica all'inizio del trattamento in studio o infezione cronica o grave infezione intercorrente entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
13. QTcF >480 ms, storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto, sindrome di Brugada o storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o torsione di punta (TdP)
14. Disturbi elettrolitici incontrollati che possono peggiorare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesemia)
15. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
16. Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) o epatite C test degli anticorpi dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili. Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
17. Anamnesi o evidenza di malattia polmonare interstiziale, polmonite attiva non infettiva o tubercolosi attiva
18. Malattia autoimmune attiva o precedente che richiede una terapia immunosoppressiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
19. Storia nota di colite immuno-mediata, polmonite, fibrosi polmonare (solo per Stratum D)
20. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio.
21. Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico continuo con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

21. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro quattro settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio. Steroidi intranasali, inalatori o topici, collirio o iniezione locale di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare), steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata [TC]) e dosi fisiologiche sostitutive fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalenti sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

22. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro quattro settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio 23. Qualsiasi precedente tromboembolia venosa > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grado 3 negli ultimi 6 mesi 24. Storia passata di gravi episodi allergici e/o edema di Quincke 25. Pregresso trapianto di organi o trapianto di cellule staminali 26. Partecipazione in trattamento a un altro studio clinico nel periodo di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e durante lo studio 27. Pazienti in un istituto chiuso secondo un'autorità o una decisione del tribunale (AMG § 40, Abs. 1 No. 4) 28. Gravidanza o allattamento 29. Iniezioni intratumorali pianificate negli organi parenchimatici (ad es. fegato, milza, ghiandola surrenale, pancreas) 30. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro 31. Storia di irAE di Grado 4 CTCAE che richiedono trattamento steroideo (solo per Stratum D) 32. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v4.03 Grado > 1); tuttavia, alopecia, grado di neuropatia sensoriale