Durchführbarkeit und Sicherheit von IMP321 (Eftilagimod Alpha) für solide Tumoren im fortgeschrittenen Stadium (INSIGHT)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor
2. Tumor ist für wiederholte Injektionen und Biopsien zugänglich (nur für Stratum A)
3. Peritonealkarzinose (nur für Stratum B)
4. Patient hat die Standardtherapie nicht bestanden oder die Standardtherapie verweigert oder ist gegenüber der Standardtherapie nicht tolerierbar (Strata A, B, D) oder der eine Standardtherapie erhält, die für seine/ihre Tumorentität indiziert ist (nur für Stratum C)
5. Der Patient hat nicht mehr als 4 vorherige Therapielinien erhalten. Eine neoadjuvante/adjuvante Behandlung wird nicht gezählt, es sei denn, es tritt eine Progression auf
6. Patient erhält keine begleitende Chemotherapie (nur für Strata A, B, D)
7. Weibliche und männliche Patienten ≥ 18 Jahre. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und 4 Monate nach Studienende eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Studienbeginn einen negativen Schwangerschaftstest haben.
8. ECOG 0 oder 1

9. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktionsparameter:

   • ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1.500/µl (für Stratum D: >1.500/µl)
   • Leukozyten ≥ 3.000/µl
   • Thrombozyten ≥ 75.000/µl (für Stratum D: ≥ 100.000/µl)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubin ≤ 1,5 - 3 x Obergrenze des Normalwertes (für Stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • AST und ALT ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (≤ 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen) (für Stratum D: AST und ALT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   • Alkalische Phosphatase ≤ 6 x Obergrenze des Normalwertes
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
10. Angemessene Gerinnungsfunktionen gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin/Phenprocoumon erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
11. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll und die geplanten chirurgischen Eingriffe einzuhalten
12. Nachweis einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1 (nur für Stratum D)
13. Erwartetes Überleben > 3 Monate
14. Auflösung der Toxizität im Zusammenhang mit früherer oder aktueller Therapie bis zum Grad

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, die Ziele der Studie und/oder der Protokollverfahren zu verstehen
2. Blutende ulzerative Tumore oder Tumore, die intratumorale Injektionen des Studienmedikaments in parenchymatöse Organe erfordern, wie, aber beschränkt auf Leber, Milz oder Bauchspeicheldrüse (nur für Stratum A)
3. Patienten mit Kontraindikation gegenüber einer Laparoskopie oder Verweigerung einer Laparoskopie (nur für Stratum B)
4. Überempfindlichkeit gegen IMP321, Avelumab (nur für Stratum D) oder einen Bestandteil der Injektionslösung
5. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
6. Gegenwärtig eine andere antineoplastische Behandlung erhalten, einschließlich Bestrahlung oder gezielte niedermolekulare Therapie oder biologische Krebstherapie, oder weniger als 4 Wochen seit Abschluss dieser Therapien und der ersten Dosis der Studienbehandlung (nur Strata A, B und D)
7. Vorherige PD-1/PDL-1-gerichtete Therapie (nur für Stratum D)
8. Leberzirrhose (Kind > Grad A), ausgeprägter Alkoholabusus mit erwarteter Entgiftung, schwerer Lungeninfekt mit erheblicher Einschränkung der Lungenfunktion
9. Klinisch signifikante aktive koronare Herzkrankheit, Kardiomyopathie oder dekompensierte Herzinsuffizienz, NYHA III-IV (für Stratum D: ≥ NYHA II) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
10. Zerebrale oder leptomeningeale Metastasen Hinweis: Personen mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen: 1) stabil für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und wenn alle neurologischen Symptome auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind; 2) keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben; und 3) haben seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung keine Steroide verwendet. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
11. Chronisch entzündliche Darmerkrankung
12. Aktive Infektion, die zu Beginn der Studienbehandlung eine systemische Therapie erfordert, oder chronische Infektion oder schwerwiegende interkurrente Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
13. QTcF > 480 ms, familiäre oder persönliche Vorgeschichte mit langem oder kurzem QT-Syndrom, Brugada-Syndrom oder bekannter Vorgeschichte mit QTc-Verlängerung oder Torsade de Pointes (TdP)
14. Unkontrollierte Elektrolytstörungen, die die Wirkung eines QTc-verlängernden Arzneimittels verschlimmern können (z. B. Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie)
15. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom
16. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test) oder Hepatitis C Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörpertest) sind förderfähig. Hinweis: Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
17. Geschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung, aktiver nicht infektiöser Pneumonitis oder aktiver Tuberkulose
18. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel erhalten wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
19. Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelter Kolitis, Pneumonitis, Lungenfibrose (nur für Stratum D)
20. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Erhaltungsbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff für den Rest der Studie erforderlich sein wird.
21. Jeder Zustand, der innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine kontinuierliche systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert

21. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung. Intranasale, inhalative oder topische Steroide, Augentropfen oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion), Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation) und physiologische Ersatzdosen von bis zu 10 mg Prednison täglich Äquivalente sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung zulässig.

22. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung 23. Jede frühere venöse Thromboembolie > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 innerhalb der letzten 6 Monate 24. Vorgeschichte von schweren allergischen Episoden und/oder Quincke-Ödem 25. Vorherige Organtransplantation oder Stammzelltransplantation 26. On-Treatment-Teilnahme an einer anderen klinischen Studie im Zeitraum 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studie 27. Patienten in einer geschlossenen Einrichtung aufgrund einer behördlichen oder gerichtlichen Entscheidung (AMG § 40, Abs. 1 Nr. 4) 28. Schwangerschaft oder Stillzeit 29. Geplante intratumorale Injektionen in parenchymatöse Organe (z. Leber, Milz, Nebenniere, Bauchspeicheldrüse) 30. Lebensbedrohliche Erkrankung ohne Bezug zu Krebs 31. Vorgeschichte von irAEs des CTCAE-Grads 4, die eine Steroidbehandlung erforderten (nur für Stratum D) 32. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v4.03 Grad > 1); jedoch Alopezie, Grad der sensorischen Neuropathie