IMP321:n (Eftilagimod Alpha) toteutettavuus ja turvallisuus pitkälle edenneille kiinteille kasvaimille (INSIGHT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain
2. Kasvain on käytettävissä toistuvia injektioita ja biopsioita varten (vain Stratum A)
3. Peritoneaalinen karsinomatoosi (vain kerros B)
4. Potilas, joka epäonnistui standardihoidossa tai kieltäytyi normaalista hoidosta tai on sietämätön tavanomaiseen hoitoon (Strata A, B, D) tai joka saa tyypillistä hoitoa, joka on indikoitu hänen kasvaimelleen (vain kerros C)
5. Potilas ei ole saanut enempää kuin 4 aiempaa hoitolinjaa. Neoadjuvantti-/adjuvanttihoitoa ei lasketa, ellei etenemistä tapahdu
6. Potilas ei saa samanaikaisesti kemoterapiaa (vain A-, B-, D-tasoille)
7. Nais- ja miespotilaat ≥ 18 vuotta. Lisääntymisiässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 4 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on tehtävä negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
8. ECOG 0 tai 1

9. Riittävät hematologiset, maksan ja munuaisten toimintaparametrit:

   • ANC (absoluuttinen neutrofiilien määrä) ≥ 1 500/µl (D-kerrokselle: > 1 500/µl)
   • Leukosyytit ≥ 3.000/µl
   • Verihiutaleet ≥ 75 000/µl (D-kerrokselle: ≥ 100 000/µl)
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja tai GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubiini ≤ 1,5 - 3 x normaalin yläraja (Strum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • ASAT ja ALT ≤ 3 x normaalin yläraja (≤ 5 x, jos maksametastaaseja on) (D-kerrokselle: ASAT ja ALAT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x, jos maksametastaaseja on olemassa)
   • Alkalinen fosfataasi ≤ 6 x normaalin yläraja
   • Hemoglobiini ≥ 9g/dl
10. Riittävät hyytymistoiminnot kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) mukaan ≤ 1,5 ja osittaisella tromboplastiiniajalla (PTT) ≤ 5 sekuntia ULN:n yläpuolella (ellei saa antikoagulaatiohoitoa). Varfariinia/fenprokumonia saavien potilaiden on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin, ja heillä on saavutettu vakaa hyytymisprofiili.
11. Potilas, joka pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja noudattaa tutkimussuunnitelmaa ja suunniteltuja kirurgisia toimenpiteitä
12. Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti (vain Stratum D)
13. Odotettu elinikä > 3 kuukautta
14. Aikaisempaan tai meneillään olevaan hoitoon liittyvän toksisuuden selvittäminen asteeseen

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys ymmärtää tutkimuksen tavoitteita ja/tai protokollamenettelyjä
2. Verenvuoto haavaiset kasvaimet tai kasvaimet, jotka vaativat tutkimuslääkkeen intratumoraalisia injektioita parenkymatoottisiin elimiin, kuten maksaan, pernaan tai haimaan, mutta rajoittuen niihin (vain kerrokselle A)
3. Potilaat, joilla on vasta-aihe vs. laparoskopia tai jotka kieltäytyvät laparoskopiasta (vain Stratum B)
4. Yliherkkyys IMP321:lle, avelumabille (vain Stratum D) tai jollekin injektioliuoksen aineosalle
5. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
6. Saat tällä hetkellä mitä tahansa muuta antineoplastista hoitoa, mukaan lukien säteilytys, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai biologinen syöpähoito, tai alle 4 viikkoa näiden hoitojen päättymisestä ja ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta (vain kerrokset A, B ja D)
7. Aikaisempi PD-1/PDL-1 kohdennettu hoito (vain Stratum D)
8. Maksakirroosi (lapsi > A-aste), voimakas alkoholin väärinkäyttö ja odotettu vieroitus, vaikea keuhkotulehdus ja huomattava keuhkojen toiminnan heikkeneminen
9. Kliinisesti merkittävä aktiivinen sepelvaltimotauti, kardiomyopatia tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, NYHA III-IV (D-asteelle: ≥ NYHA II) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
10. Aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet Huomautus: Tutkittavat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kriteerit: 1) ovat stabiileja vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja jos kaikki neurologiset oireet palasivat lähtötasolle; 2) ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivoetastaasseista; ja 3) eivät ole käyttäneet steroideja vähintään 7 päivään ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
11. Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tutkimushoidon alussa tai krooninen infektio tai vakava väliaikainen infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
13. QTcF > 480 ms, perheen tai henkilökohtainen pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsade de Pointes (TdP)
14. Hallitsemattomat elektrolyyttihäiriöt, jotka voivat pahentaa QTc-aikaa pidentävän lääkkeen vaikutuksia (esim. hypokalsemia, hypokalemia, hypomagnesemia)
15. Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta
16. Aktiivinen hepatiitti B (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi) tai hepatiitti C Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jos HBsAg-testi on negatiivinen ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenivasta-ainetesti) ovat kelvollisia. Huomautus: C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
17. Aiemmin tai todisteita interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, aktiivisesta ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta tai aktiivisesta tuberkuloosista
18. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa ja joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai hypo- tai hypertyroidisairaus, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
19. Tunnettu immuunivälitteinen paksusuolitulehdus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi (vain Stratum D)
20. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen neljän viikon sisällä ennen ylläpitohoidon aloittamista tai oletusta, että tällaista elävää heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen loppuosan aikana.
21. Mikä tahansa sairaus, joka vaatii jatkuvaa systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>10 mg päivittäisiä prednisonia ekvivalentteja) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

21. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) ennen tutkimushoidon aloittamista neljän viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Nenänsisäiset, inhaloitavat tai paikalliset steroidit, silmätipat tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio), steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkityksenä (esim. tietokonetomografia [CT] esilääkitys) ja fysiologiset korvaavat annokset jopa 10 mg vuorokaudessa prednisonia vastaavat ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.

22. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) ennen tutkimushoidon aloittamista neljän viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia > National Cancer Institute (NCI) yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) Grade 3 viimeisen 6 kuukauden aikana 24. Aiemmin vaikeita allergisia jaksoja ja/tai Quincken turvotusta 25. Aiempi elinsiirto tai kantasolusiirto 26. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen hoidon aikana 30 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen aikana 27. Potilaat suljetussa laitoksessa viranomaisen tai tuomioistuimen päätöksen mukaan (AMG § 40, Abs. 1 nro 4) 28. Raskaus tai imetys 29. Suunnitellut intratumoraaliset injektiot parenkymatoottisiin elimiin (esim. maksa, perna, lisämunuainen, haima) 30. Henkeä uhkaava sairaus, joka ei liity syöpään 31. Aiemmat CTCAE-asteen 4 irAE:t, jotka vaativat steroidihoitoa (vain Stratum D) 32. Jatkuva aiempaan hoitoon liittyvä toksisuus (NCI CTCAE v4.03 Grade > 1); kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste