IMP321（Eftilagimod Alpha）治疗晚期实体瘤的可行性和安全性

纳入标准：

1. 经组织学证实的局部晚期或转移性实体瘤
2. 肿瘤可重复注射和活检（仅适用于 A 层）
3. 腹膜转移癌（仅适用于 B 层）
4. 患者标准治疗失败或拒绝标准治疗或不能耐受标准治疗（A、B、D 层）或接受针对他/她的肿瘤实体的标准护理治疗（仅适用于 C 层）
5. 患者之前未接受过超过 4 线的治疗。 除非出现进展，否则新辅助/辅助治疗不计入
6. 患者未接受同步化疗（仅适用于 Strata A、B、D）
7. ≥ 18 岁的女性和男性患者。 育龄患者必须愿意在研究期间和研究结束后 4 个月内使用高效避孕措施。 有生育能力的女性患者需要在研究开始前 7 天内进行阴性妊娠试验。
8. 心电图 0 或 1

9. 足够的血液学、肝和肾功能参数：

   • ANC（中性粒细胞绝对计数）≥ 1.500/µl（D 层：>1.500/µl）
   • 白细胞 ≥ 3.000/µl
   • 血小板 ≥ 75.000/µl（D 层：≥ 100.000/µl）
   • 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限，或 GFR ≥ 50 ml/min
   • 胆红素 ≤ 1.5 - 3 x 正常上限（D 层：≤ 1.5 x ULN）
   • AST 和 ALT ≤ 3 x 正常上限（如果存在肝转移，则≤ 5 x）（对于 D 层：AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN；如果存在肝转移，则≤ 5 x）
   • 碱性磷酸酶 ≤ 6 x 正常值上限
   • 血红蛋白 ≥ 9g/dL
10. 根据国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ ULN 5 秒定义的充分凝血功能（除非接受抗凝治疗）。 接受华法林/苯丙香豆素治疗的患者必须换用低分子肝素并达到稳定的凝血状态。
11. 患者能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案和计划的手术程序
12. RECIST v1.1 定义的可测量疾病的证据（仅适用于 D 层）
13. 预期生存期 > 3 个月
14. 解决与先前或当前治疗相关的毒性分级

排除标准：

1. 无法理解研究的目的和/或协议程序
2. 出血性溃疡性肿瘤或需要将研究药物瘤内注射到实质器官中的出血性肿瘤，例如但不限于肝脏、脾脏或胰腺（仅适用于 A 层）
3. 对腹腔镜检查有禁忌症或拒绝腹腔镜检查的患者（仅适用于 B 层）
4. 对 IMP321、avelumab（仅适用于 D 层）或注射液的任何成分过敏
5. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
6. 目前正在接受任何其他抗肿瘤治疗，包括放疗、靶向小分子治疗或生物癌症治疗，或在完成这些治疗和研究治疗的第一剂后不到 4 周（仅 Strata A、B 和 D）
7. 先前的 PD-1/PDL-1 靶向治疗（仅适用于 D 层）
8. 肝硬化（儿童 > A 级），显着酗酒，预期解毒，严重肺部感染，肺功能显着下降
9. 研究治疗首次给药前 6 个月内有临床意义的活动性冠心病、心肌病或充血性心力衰竭，NYHA III-IV（对于 D 层：≥ NYHA II）
10. 脑转移或软脑膜转移注意：如果符合以下标准，患有先前治疗过的脑转移的受试者可以参加：1) 在研究治疗的首次给药前稳定至少 28 天，并且如果所有神经系统症状恢复到基线； 2) 没有新的或扩大的脑转移的证据；和 3) 在研究治疗首次给药前至少 7 天未使用类固醇。 该例外不包括无论临床稳定性如何都被排除的癌性脑膜炎。
11. 慢性炎症性肠病
12. 研究治疗开始时需要全身治疗的活动性感染或首次研究治疗前 4 周内的慢性感染或严重并发感染
13. QTcF >480 ms，长或短 QT 综合征、Brugada 综合征或已知的 QTc 延长史或尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的家族史或个人史
14. 不受控制的电解质紊乱会加重 QTc 延长药物的作用（例如，低钙血症、低钾血症、低镁血症）
15. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知的获得性免疫缺陷综合症检测呈阳性
16. 活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎 注：既往有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已治愈的 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测呈阴性且乙型肝炎病毒抗体呈阳性）的患者乙肝核心抗原抗体检测）符合条件。 注意：仅当聚合酶链反应检测对 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
17. 间质性肺病、活动性非感染性肺炎或活动性肺结核病史或证据
18. 需要免疫抑制治疗的活动性或既往自身免疫性疾病在接受免疫刺激剂时可能会恶化。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
19. 已知的免疫介导性结肠炎、肺炎、肺纤维化病史（仅适用于 D 层）
20. 在维持治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究的剩余时间内需要这种减毒活疫苗。
21. 任何需要在研究治疗药物首次给药前 4 周内使用皮质类固醇（>10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行连续全身治疗的病症

21. 在研究治疗开始前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗。 鼻内、吸入或局部类固醇、滴眼液或局部类固醇注射（例如，关节内注射）、类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，计算机断层扫描 [CT] 扫描术前用药）和生理替代剂量高达 10 毫克/天的泼尼松在没有活动性自身免疫性疾病的情况下允许等效。

22. 在研究治疗开始前的 4 周或药物的 5 个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗 23。 过去 6 个月内任何静脉血栓栓塞史 > 国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 3 级 24. 既往有严重过敏史和/或 Quincke 水肿 25. 既往器官移植或干细胞移植 26. 在研究治疗开始前 30 天和研究期间参加另一项临床研究 27。 根据当局或法院的决定（AMG § 40, Abs. 1 No. 4），患者在封闭机构中 28. 怀孕或哺乳 29. 计划在实质器官中进行肿瘤内注射（例如 肝、脾、肾上腺、胰腺） 30. 与癌症无关的危及生命的疾病 31. 需要类固醇治疗的 CTCAE 4 级 irAE 病史（仅适用于 D 层）32。 与先前治疗相关的持续毒性（NCI CTCAE v4.03 等级 > 1）；然而，脱发，感觉神经病等级