Осуществимость и безопасность IMP321 (эфтилагимод альфа) для солидных опухолей на поздних стадиях (INSIGHT)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль
2. Опухоль доступна для повторных инъекций и биопсии (только для слоя А)
3. Перитонеальный карциноматоз (только для слоя B)
4. Пациент, которому стандартная терапия не удалась, или отказался от стандартной терапии, или не переносит стандартную терапию (уровни A, B, D), или получает стандартную терапию, указанную для его/ее опухолевого образования (только для уровня C).
5. Пациент не получил более 4 предшествующих линий терапии. Неоадъювантное/адъювантное лечение не засчитывается, если не происходит прогрессирования
6. Пациент не получает одновременную химиотерапию (только для слоев A, B, D)
7. Пациенты женского и мужского пола ≥ 18 лет. Пациентки репродуктивного возраста должны быть готовы к применению высокоэффективной контрацепции в период исследования и в течение 4 мес после окончания исследования. Пациентки женского пола с потенциалом деторождения должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследования.
8. ЭКОГ 0 или 1

9. Адекватные гематологические, печеночные и почечные параметры функции:

   • ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1,500/мкл (для слоя D: >1,500/мкл)
   • Лейкоциты ≥ 3.000/мкл
   • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл (для слоя D: ≥ 100 000/мкл)
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы или СКФ ≥ 50 мл/мин
   • Билирубин ≤ 1,5 - 3 x верхний предел нормы (для слоя D: ≤ 1,5 x ULN)
   • АСТ и АЛТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (≤ 5 x, если присутствуют метастазы в печени) (для слоя D: ACT и ALT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x, если присутствуют метастазы в печени)
   • Щелочная фосфатаза ≤ 6 x верхний предел нормы
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
10. Адекватные функции свертывания крови, определяемые международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВГН (если не проводится антикоагулянтная терапия). Пациентов, получающих варфарин/фенпрокумон, следует перевести на низкомолекулярный гепарин и добиться стабильного профиля свертывания крови.
11. Пациент, способный и желающий предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования и запланированные хирургические процедуры.
12. Признаки поддающегося измерению заболевания согласно RECIST v1.1 (только для слоя D)
13. Ожидаемая выживаемость > 3 месяцев
14. Разрешение токсичности, связанной с предшествующей или текущей терапией, до степени

Критерий исключения:

1. Неспособность понять цели исследования и/или процедуры протокола
2. Кровоточащие язвенные опухоли или опухоли, требующие внутриопухолевых инъекций исследуемого препарата в паренхиматозные органы, такие как печень, селезенка или поджелудочная железа (только для слоя А)
3. Пациенты с противопоказаниями против лапароскопии или отказом от лапароскопии (только для слоя B)
4. Повышенная чувствительность к IMP321, авелумабу (только для слоя D) или любому ингредиенту раствора для инъекций.
5. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
6. В настоящее время проходит какое-либо другое противоопухолевое лечение, включая облучение, таргетную низкомолекулярную терапию или биологическую терапию рака, или менее 4 недель после завершения этих видов лечения и первой дозы исследуемого лечения (только уровни A, B и D)
7. Предыдущая таргетная терапия PD-1/PDL-1 (только для слоя D)
8. Цирроз печени (ребенок > степени А), выраженное злоупотребление алкоголем с ожидаемой дезинтоксикацией, тяжелая легочная инфекция со значительным снижением функции легких
9. Клинически значимая активная ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатия или застойная сердечная недостаточность, NYHA III-IV (для страты D: ≥ NYHA II) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
10. Церебральные или лептоменингеальные метастазы Примечание. Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение, могут участвовать, если они соответствуют следующим критериям: 1) стабильны в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и если все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню; 2) не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг; и 3) не принимали стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
11. Хроническое воспалительное заболевание кишечника
12. Активная инфекция, требующая системной терапии в начале исследуемого лечения, или хроническая инфекция или серьезная интеркуррентная инфекция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
13. QTcF>480 мс, семейный или личный анамнез синдрома удлиненного или короткого интервала QT, синдрома Бругада или известной истории удлинения интервала QTc или пируэтной тахикардии (TdP)
14. Неконтролируемые электролитные расстройства, которые могут ухудшить действие препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия)
15. Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита
16. Активный гепатит В (определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатит С. тест на антитела к коровому антигену гепатита В) имеют право на участие. Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дал отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
17. История или признаки интерстициального заболевания легких, активного неинфекционного пневмонита или активного туберкулеза
18. Активное или предшествующее аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессивной терапии, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
19. Известный анамнез иммуноопосредованного колита, пневмонита, легочного фиброза (только для слоя D)
20. Введение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до начала поддерживающей терапии или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение оставшейся части исследования.
21. Любое состояние, требующее непрерывного системного лечения либо кортикостероидами (>10 мг в эквиваленте преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

21. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение четырех недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения. Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды, глазные капли или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция), стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии [КТ]) и физиологические заместительные дозы до 10 мг преднизона в день эквиваленты разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

22. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение четырех недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения 23. Любая предыдущая венозная тромбоэмболия > Общего терминологического критерия нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени 3 в течение последних 6 месяцев 24. В анамнезе тяжелые аллергические эпизоды и/или отек Квинке 25. Предыдущая трансплантация органов или трансплантация стволовых клеток 26. Участие во время лечения в другом клиническом исследовании в период за 30 дней до начала исследуемого лечения и во время исследования 27. Пациенты в закрытом учреждении по решению органа власти или суда (AMG § 40, Abs. 1 No. 4) 28. Беременность или лактация 29. Планируемые внутриопухолевые инъекции в паренхиматозные органы (напр. печень, селезенка, надпочечники, поджелудочная железа) 30. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком 31. История irAEs CTCAE Grade 4, требующих лечения стероидами (только для слоя D) 32. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия