Wykonalność i bezpieczeństwo IMP321 (Eftilagimod Alpha) w zaawansowanych stadiach guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany lub przerzutowy guz lity
2. Guz jest dostępny do wielokrotnych wstrzyknięć i biopsji (tylko dla warstwy A)
3. Rakotwórcza postać otrzewnej (tylko dla warstwy B)
4. Pacjent, u którego standardowa terapia nie powiodła się lub odmówił standardowej terapii lub nie toleruje standardowej terapii (Strata A, B, D) lub który otrzymuje standardową terapię wskazaną dla jego/jej jednostki nowotworowej (tylko dla warstwy C)
5. Pacjent nie otrzymał więcej niż 4 wcześniejsze linie terapii. Leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe nie jest liczone, chyba że wystąpi progresja
6. Pacjent nie otrzymuje równoczesnej chemioterapii (tylko dla warstwy A, B, D)
7. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku ≥ 18 lat. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badania.
8. ECOG 0 lub 1

9. Odpowiednie parametry hematologiczne, czynnościowe wątroby i nerek:

   • ANC (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1500/µl (dla warstwy D: >1500/µl)
   • Leukocyty ≥ 3.000/µl
   • Płytki krwi ≥ 75 000/µl (dla warstwy D: ≥ 100 000/µl)
   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy lub GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubina ≤ 1,5 - 3 x górna granica normy (dla warstwy D: ≤ 1,5 x GGN)
   • AspAT i AlAT ≤ 3 x górna granica normy (≤ 5 x w przypadku obecności przerzutów do wątroby) (dla warstwy D: AspAT i ALT ≤ 2,5 x GGN; ≤ 5 x w przypadku obecności przerzutów do wątroby)
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 6 x górna granica normy
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
10. Odpowiednie funkcje krzepnięcia określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej górnej granicy normy (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową i uzyskać stabilny profil krzepnięcia.
11. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody oraz przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych
12. Dowody na mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 (tylko dla warstwy D)
13. Oczekiwane przeżycie > 3 miesiące
14. Ustąpienie toksyczności związanej z wcześniejszą lub obecną terapią do stopnia

Kryteria wyłączenia:

1. Niemożność zrozumienia celów badania i/lub procedur protokołu
2. Krwawiące guzy wrzodziejące lub guzy wymagające wstrzyknięcia badanego leku do guza do narządów miąższowych, takich jak między innymi wątroba, śledziona lub trzustka (tylko dla warstwy A)
3. Pacjenci z przeciwwskazaniami a laparoskopia lub odmawiający laparoskopii (tylko dla warstwy B)
4. Nadwrażliwość na IMP321, awelumab (tylko dla warstwy D) lub którykolwiek składnik roztworu do wstrzykiwań
5. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
6. Obecnie otrzymujący jakiekolwiek inne leczenie przeciwnowotworowe, w tym napromienianie, celowaną terapię małocząsteczkową lub biologiczną terapię przeciwnowotworową lub mniej niż 4 tygodnie od zakończenia tych terapii i pierwszej dawki badanego leku (tylko warstwy A, B i D)
7. Wcześniejsza terapia celowana PD-1/PDL-1 (tylko dla warstwy D)
8. Marskość wątroby (Dziecko > stopień A), wyraźne nadużywanie alkoholu z przewidywanym detoksykacją, ciężkie zakażenie płuc ze znacznym ograniczeniem czynności płuc
9. Klinicznie istotna czynna choroba niedokrwienna serca, kardiomiopatia lub zastoinowa niewydolność serca, NYHA III-IV (dla warstwy D: ≥ NYHA II) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
10. Przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli spełniają następujące kryteria: 1) są stabilni przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i jeśli wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych; 2) nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu; oraz 3) nie stosowali sterydów przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
11. Przewlekła choroba zapalna jelit
12. Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego na początku leczenia badanego leku lub infekcja przewlekła lub poważna współistniejąca infekcja w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
13. QTcF >480 ms, rodzinna lub osobista historia zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów lub znanego wywiadu wydłużenia odstępu QTc lub Torsade de Pointes (TdP)
14. Niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe, które mogą nasilać działanie leku wydłużającego odstęp QTc (np. hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia)
15. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
16. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C Uwaga: Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (określonym jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatnie przeciwciała przeciwko test na przeciwciała rdzeniowe antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się. Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy jest ujemny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
17. Historia lub dowód śródmiąższowej choroby płuc, czynnego niezakaźnego zapalenia płuc lub czynnej gruźlicy
18. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
19. Znana historia zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc, zwłóknienia płuc (tylko dla warstwy D)
20. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania.
21. Każdy stan wymagający ciągłego leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

21. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu czterech tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Donosowe, wziewne lub miejscowe steroidy, krople do oczu lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe), steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]) oraz fizjologiczne dawki zastępcze do 10 mg prednizonu na dobę równoważne są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

22. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu czterech tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania 23. Jakakolwiek przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 3. w ciągu ostatnich 6 miesięcy 24. Ciężkie epizody alergiczne i/lub obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w przeszłości 25. Przebyty przeszczep narządu lub przeszczep komórek macierzystych 26. Udział w trakcie leczenia w innym badaniu klinicznym w okresie 30 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania oraz w trakcie badania 27. Pacjenci w zakładzie zamkniętym na podstawie decyzji organu lub sądu (AMG § 40, Abs. 1 nr 4) 28. Ciąża lub laktacja 29. Planowe iniekcje do guza w narządy miąższowe (np. wątroba, śledziona, nadnercza, trzustka) 30. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z chorobą nowotworową 31. Wystąpienie irAE stopnia 4. wg CTCAE wymagające leczenia steroidami (tylko dla warstwy D) 32. utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (stopień > 1 wg NCI CTCAE v4.03); jednak łysienie, neuropatia czuciowa Stopień