Proveditelnost a bezpečnost IMP321 (Eftilagimod Alpha) pro pokročilé stadium pevných nádorů (INSIGHT)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor
2. Nádor je dostupný pro opakované injekce a biopsie (pouze pro vrstvu A)
3. Peritoneální karcinomatóza (pouze pro vrstvu B)
4. Pacient selhal standardní terapii nebo odmítl standardní terapii nebo je netolerovatelný vůči standardní terapii (Strata A, B, D) nebo který dostává standardní péči indikovanou pro jeho nádorovou jednotku (pouze pro Stratum C)
5. Pacient nedostal více než 4 předchozí řady terapie. Neoadjuvantní/adjuvantní léčba se nepočítá, pokud nedojde k progresi
6. Pacient nedostává souběžně chemoterapii (pouze pro vrstvy A, B, D)
7. Pacienti ženy a muži ≥ 18 let. Pacientky v reprodukčním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a 4 měsíce po ukončení studie. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením studie.
8. ECOG 0 nebo 1

9. Adekvátní hematologické, jaterní a renální parametry:

   • ANC (absolutní počet neutrofilů) ≥ 1 500/µl (pro Stratum D: > 1 500/µl)
   • Leukocyty ≥ 3 000/ul
   • Krevní destičky ≥ 75 000/µl (pro Stratum D: ≥ 100 000/µl)
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubin ≤ 1,5 - 3 x horní hranice normálu (pro Stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • AST a ALT ≤ 3 x horní hranice normálu (≤ 5 x, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) (pro Stratum D: AST a ALT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
   • Alkalická fosfatáza ≤ 6 x horní hranice normálu
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
10. Adekvátní koagulační funkce definované pomocí mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 5 sekund nad ULN (pokud nepodstupuje antikoagulační léčbu). Pacienti užívající warfarin/fenprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu.
11. Pacient schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie a plánované chirurgické zákroky
12. Důkazy o měřitelné nemoci, jak je definováno v RECIST v1.1 (pouze pro Stratum D)
13. Očekávané přežití > 3 měsíce
14. Vyřešení toxicity spojené s předchozí nebo současnou terapií na stupeň

Kritéria vyloučení:

1. Neschopnost porozumět cílům studie a/nebo protokolovým postupům
2. Krvácející ulcerózní nádory nebo nádory vyžadující intratumorální injekce studovaného léku do parenchymatózních orgánů, jako jsou mimo jiné játra, slezina nebo slinivka (pouze pro vrstvu A)
3. Pacienti s kontraindikací oproti laparoskopii nebo odmítající laparoskopii (pouze pro vrstvu B)
4. Hypersenzitivita na IMP321, avelumab (pouze pro Stratum D) nebo na kteroukoli složku injekčního roztoku
5. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
6. V současné době podstupujete jakoukoli jinou antineoplastickou léčbu včetně ozařování nebo cílené léčby malými molekulami nebo biologické léčby rakoviny nebo méně než 4 týdny od dokončení těchto terapií a první dávky studijní léčby (pouze vrstvy A, B a D)
7. Předchozí cílená terapie PD-1/PDL-1 (pouze pro Stratum D)
8. Cirhóza jater (dítě > stupeň A), výrazné zneužívání alkoholu s očekávanou detoxikací, těžká plicní infekce se značným snížením plicních funkcí
9. Klinicky významné aktivní koronární onemocnění srdce, kardiomyopatie nebo městnavé srdeční selhání, NYHA III-IV (pro Stratum D: ≥ NYHA II) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
10. Mozkové nebo leptomeningeální metastázy Poznámka: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit, pokud splňují následující kritéria: 1) jsou stabilní po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a pokud se všechny neurologické symptomy vrátily na výchozí hodnotu; 2) nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; a 3) neužívali steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
11. Chronické zánětlivé onemocnění střev
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu na začátku studijní léčby nebo chronická infekce nebo závažná interkurentní infekce během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
13. QTcF > 480 ms, rodinná nebo osobní anamnéza syndromu dlouhého nebo krátkého QT, Brugadova syndromu nebo známá anamnéza prodloužení QTc nebo Torsade de Pointes (TdP)
14. Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zhoršit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie)
15. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
16. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitida C Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivními protilátkami proti test na protilátky jádrového antigenu hepatitidy B). Poznámka: Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že testování polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
17. Anamnéza nebo známky intersticiálního plicního onemocnění, aktivní neinfekční pneumonitidy nebo aktivní tuberkulózy
18. Aktivní nebo předchozí autoimunitní onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- či hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
19. Známá anamnéza imunitně zprostředkované kolitidy, pneumonitidy, plicní fibrózy (pouze pro Stratum D)
20. Podávání živé oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením udržovací léčby nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude vyžadována během zbytku studie.
21. Jakýkoli stav vyžadující kontinuální systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby

21. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během čtyř týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Intranazální, inhalační nebo topické steroidy, oční kapky nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]) a fyziologické náhradní dávky až 10 mg prednisonu denně ekvivalentní jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

22. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během čtyř týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby 23. Jakýkoli předchozí žilní tromboembolismus > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) 3. stupně za posledních 6 měsíců National Cancer Institute (NCI) 24. Závažné alergické epizody a/nebo Quinckeho edém v anamnéze 25. Předchozí transplantace orgánů nebo transplantace kmenových buněk 26. Účast na léčbě v jiné klinické studii v období 30 dnů před zahájením studijní léčby a během studie 27. Pacienti v uzavřeném ústavu na základě rozhodnutí úřadu nebo soudu (AMG § 40, Abs. 1 č. 4) 28. Těhotenství nebo kojení 29. Plánované intratumorální injekce do parenchymatózních orgánů (např. játra, slezina, nadledviny, slinivka) 30. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou 31. Anamnéza irAEs CTCAE stupně 4 vyžadující léčbu steroidy (pouze pro Stratum D) 32. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v4.03 > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie Stupeň