Viabilidade e Segurança do IMP321 (Eftilagimod Alpha) para Tumores Sólidos em Estágio Avançado (INSIGHT)

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente
2. O tumor é acessível para injeções repetidas e biópsias (somente para o estrato A)
3. Carcinomatose peritoneal (somente para o Estrato B)
4. O paciente falhou na terapia padrão ou recusou a terapia padrão ou é intolerável em relação à terapia padrão (estratos A, B, D) ou que recebe terapia padrão indicada para sua entidade tumoral (somente para o estrato C)
5. O paciente não recebeu mais de 4 linhas anteriores de terapia. O tratamento neoadjuvante/adjuvante não é contado, a menos que ocorra progressão
6. O paciente não recebe uma quimioterapia concomitante (somente para os estratos A, B, D)
7. Pacientes do sexo feminino e masculino ≥ 18 anos. Os pacientes em idade reprodutiva devem estar dispostos a usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e 4 meses após o término do estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar precisam ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo.
8. ECOG 0 ou 1

9. Parâmetros hematológicos, hepáticos e renais adequados:

   • ANC (contagem absoluta de neutrófilos) ≥ 1.500/µl (para estrato D: >1.500/µl)
   • Leucócitos ≥ 3.000/µl
   • Plaquetas ≥ 75.000/µl (para Estrato D: ≥ 100.000/µl)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal, ou TFG ≥ 50 ml/min
   • Bilirrubina ≤ 1,5 - 3 x limite superior do normal (para Estrato D: ≤ 1,5 x LSN)
   • AST e ALT ≤ 3 x limite superior do normal (≤ 5 x se houver metástases hepáticas) (para estrato D: AST e ALT ≤ 2,5 x LSN; ≤ 5 x se houver metástases hepáticas)
   • Fosfatase alcalina ≤ 6 x limite superior do normal
   • Hemoglobina ≥ 9g/dL
10. Funções de coagulação adequadas, conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5, e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do LSN (a menos que esteja recebendo terapia de anticoagulação). Os pacientes que recebem varfarina/fenprocumona devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e alcançaram um perfil de coagulação estável.
11. Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos cirúrgicos planejados
12. Evidência de doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1 (somente para o estrato D)
13. Sobrevida esperada > 3 meses
14. Resolução da toxicidade associada à terapia anterior ou atual para grau

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de entender os objetivos do estudo e/ou procedimentos do protocolo
2. Tumores ulcerativos hemorrágicos ou tumores que requerem injeções intratumorais da droga do estudo em órgãos parenquimatosos, como, mas limitados a, fígado, baço ou pâncreas (somente para Estrato A)
3. Pacientes com contraindicação versus laparoscopia ou recusa de laparoscopia (somente para Stratum B)
4. Hipersensibilidade ao IMP321, avelumab (apenas para Stratum D) ou a qualquer ingrediente da solução de injeção
5. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
6. Atualmente recebendo qualquer outro tratamento antineoplásico, incluindo irradiação, ou terapia de moléculas pequenas direcionadas, ou terapia biológica contra o câncer, ou menos de 4 semanas desde a conclusão dessas terapias e primeira dose do tratamento do estudo (somente Estratos A, B e D)
7. Terapia direcionada anterior para PD-1/PDL-1 (somente para Stratum D)
8. Cirrose do fígado (Criança > Grau A), abuso pronunciado de álcool com desintoxicação antecipada, infecção pulmonar grave com redução considerável da função pulmonar
9. Doença cardíaca coronária ativa clinicamente significativa, cardiomiopatia ou insuficiência cardíaca congestiva, NYHA III-IV (para estrato D: ≥ NYHA II) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
10. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas Nota: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar se atenderem aos seguintes critérios: 1) estiverem estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e se todos os sintomas neurológicos retornarem à linha de base; 2) não tem evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes; e 3) não usar esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
11. Doença inflamatória intestinal crônica
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica no início do tratamento do estudo ou infecção crônica ou infecção intercorrente grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
13. QTcF >480 ms, história familiar ou pessoal de síndrome de QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes (TdP)
14. Distúrbios eletrolíticos descontrolados que podem piorar os efeitos de um medicamento que prolonga o intervalo QTc (por exemplo, hipocalcemia, hipocalemia, hipomagnesemia)
15. Teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida
16. Hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou hepatite C teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B) são elegíveis. Observação: Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
17. História ou evidência de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ativa ou tuberculose ativa
18. Doença autoimune ativa ou prévia que requer terapia imunossupressora que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
19. História conhecida de colite imunomediada, pneumonite, fibrose pulmonar (somente para o estrato D)
20. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento de manutenção ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo.
21. Qualquer condição que requeira tratamento sistêmico contínuo com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo

21. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do início do tratamento do estudo. Esteroides tópicos, inalatórios ou intranasais, colírios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular), esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]) e doses fisiológicas de reposição de até 10 mg diários de prednisona equivalentes são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

22. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes do início do tratamento do estudo 23. Qualquer tromboembolismo venoso anterior > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grau 3 nos últimos 6 meses 24. História pregressa de episódios alérgicos graves e/ou edema de Quincke 25. Transplante prévio de órgãos ou transplante de células-tronco 26. Participação em tratamento em outro estudo clínico no período de 30 dias antes do início do tratamento do estudo e durante o estudo 27. Pacientes em uma instituição fechada de acordo com uma autoridade ou decisão judicial (AMG § 40, Abs. 1 No. 4) 28. Gravidez ou lactação 29. Injeções intratumorais planejadas em órgãos parenquimatosos (por exemplo, fígado, baço, glândula adrenal, pâncreas) 30. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer 31. História de irAEs de CTCAE Grau 4 que requerem tratamento com esteroides (somente para o Estrato D) 32. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v4.03 Grau > 1); entretanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau