Az IMP321 (Eftilagimod Alpha) megvalósíthatósága és biztonságossága előrehaladott stádiumú szilárd daganatok esetén (INSIGHT)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumor
2. A daganat ismételt injekciókkal és biopsziákkal hozzáférhető (csak az A réteg esetében)
3. Peritoneális carcinomatosis (csak a B réteg esetében)
4. A beteg a standard terápiában sikertelen volt, vagy visszautasította a standard terápiát, vagy nem tolerálható a standard terápiával szemben (A, B, D réteg), vagy aki a daganatos entitása számára javasolt standard ellátásban részesül (csak a C réteg esetében)
5. A beteg nem kapott 4-nél több terápiát. A neoadjuváns/adjuváns kezelés nem számít bele, kivéve, ha progresszió következik be
6. A beteg nem kap egyidejű kemoterápiát (csak az A, B, D rétegeknél)
7. ≥ 18 éves női és férfi betegek. A reproduktív korú betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a vizsgálat során és 4 hónappal a vizsgálat befejezése után. A fogamzóképes nőbetegeknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálat megkezdése előtt 7 napon belül.
8. ECOG 0 vagy 1

9. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkciós paraméterek:

   • ANC (abszolút neutrofilszám) ≥ 1500/µl (D réteg esetén: >1500/µl)
   • Leukociták ≥ 3.000/µl
   • Vérlemezkék ≥ 75 000/µl (D réteg esetén: ≥ 100 000/µl)
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának, vagy GFR ≥ 50 ml/perc
   • Bilirubin ≤ 1,5-3x a normál felső határa (D réteg esetén: ≤ 1,5x ULN)
   • AST és ALT ≤ a normálérték felső határának 3-szorosa (≤ 5-szörös, ha májmetasztázisok vannak jelen) (D réteg esetén: AST és ALT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x, ha májmetasztázisok vannak jelen)
   • Az alkalikus foszfatáz ≤ a normálérték felső határának 6-szorosa
   • Hemoglobin ≥ 9g/dl
10. Megfelelő véralvadási funkciók a nemzetközi normalizált arány (INR) szerint ≤ 1,5, és a részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 5 másodperccel a felső határérték felett (kivéve, ha véralvadásgátló kezelésben részesül). A warfarint/fenprokumont kapó betegeket alacsony molekulatömegű heparinra kell átállítani, és stabil véralvadási profilt kell elérniük.
11. A beteg képes és hajlandó írásos beleegyezését adni, és betartani a vizsgálati protokollt és a tervezett műtéti eljárásokat
12. A mérhető betegség bizonyítéka a RECIST v1.1 szerint (csak a D réteg esetében)
13. Várható túlélés > 3 hónap
14. A korábbi vagy jelenlegi terápiához kapcsolódó toxicitás fokozatos felbontása

Kizárási kritériumok:

1. Képtelenség megérteni a vizsgálat és/vagy a protokolleljárások céljait
2. Vérző fekélyes daganatok vagy daganatok, amelyeknél a vizsgálati gyógyszer intratumorális injekcióját kell beadni a parenchymás szervekbe, például májba, lépbe vagy hasnyálmirigybe (csak az A réteg esetében)
3. A laparoszkópiával szemben ellenjavallattal rendelkező vagy a laparoszkópiát elutasító betegek (csak a B réteg esetében)
4. IMP321, avelumab (csak a Stratum D esetében) vagy az injekciós oldat bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység
5. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
6. Jelenleg bármilyen más daganatellenes kezelésben részesül, beleértve a besugárzást, a célzott kismolekulájú terápiát vagy a biológiai rákterápiát, vagy kevesebb, mint 4 héttel e terápiák befejezése és a vizsgálati kezelés első dózisa óta (csak az A, B és D rétegek)
7. Korábbi PD-1/PDL-1 célzott terápia (csak a D réteg esetében)
8. Májcirrhosis (Gyermek > A fokozat), kifejezett alkoholfogyasztás várható méregtelenítéssel, súlyos tüdőfertőzés a tüdőfunkció jelentős csökkenésével
9. Klinikailag jelentős aktív szívkoszorúér-betegség, kardiomiopátia vagy pangásos szívelégtelenség, NYHA III-IV (D-réteg esetén: ≥ NYHA II) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül
10. Agyi vagy leptomeningeális metasztázisok Megjegyzés: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, ha megfelelnek a következő kritériumoknak: 1) stabilak legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, és ha minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre; 2) nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra; és 3) nem használtak szteroidokat a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
11. Krónikus gyulladásos bélbetegség
12. Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálati kezelés kezdetén, vagy krónikus fertőzés vagy súlyos interkurrens fertőzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
13. QTcF >480 ms, családi vagy személyes anamnézisében előfordult hosszú vagy rövid QT-szindróma, Brugada-szindróma vagy ismert QTc-megnyúlás, vagy Torsade de Pointes (TdP)
14. Nem kontrollált elektrolit-rendellenességek, amelyek ronthatják a QTc-meghosszabbító gyógyszer hatását (pl. hypocalcaemia, hypokalaemia, hypomagnesemia)
15. Pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára
16. Aktív hepatitis B (meghatározása szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszttel rendelkezők) vagy hepatitis C Megjegyzés: Olyan betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy HBV fertőzés megszűnt (a definíció szerint negatív HBsAg teszttel és pozitív antitesttel rendelkeznek hepatitis B core antigén antitest teszt) alkalmasak. Megjegyzés: A hepatitis C vírus (HCV) ellenanyagra pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakcióteszt negatív HCV ribonukleinsavra (RNS) nézve.
17. Intersticiális tüdőbetegség, aktív nem fertőző tüdőgyulladás vagy aktív tuberkulózis anamnézisében vagy bizonyítékaiban
18. Aktív vagy korábbi autoimmun betegség, amely immunszuppresszív terápiát igényel, és amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
19. Ismert immunmediált vastagbélgyulladás, tüdőgyulladás, tüdőfibrózis (csak a D réteg esetében)
20. Élő, legyengített vakcina beadása a fenntartó kezelés megkezdése előtt négy héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat hátralévő részében.
21. Bármilyen állapot, amely folyamatos szisztémás kezelést igényel akár kortikoszteroidokkal (>10 mg napi prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.

21. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t) a gyógyszer négy héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Intranazális, inhalációs vagy helyi szteroidok, szemcseppek vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció), szteroidok túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. komputertomográfiás [CT] szkennelési premedikáció) és fiziológiás helyettesítő dózisok napi 10 mg-ig terjedő prednizon ekvivalensek megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában.

22. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin-2-t) a gyógyszer négy héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 23. Bármely korábbi vénás thromboembolia > National Cancer Institute (NCI) a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 3. fokozat az elmúlt 6 hónapban 24. Súlyos allergiás epizódok és/vagy Quincke-ödéma a múltban 25. Korábbi szervátültetés vagy őssejt-transzplantáció 26. A kezelés alatti részvétel egy másik klinikai vizsgálatban a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 30 nappal és a vizsgálat alatt 27. Hatósági vagy bírósági határozat alapján zárt intézetben lévő betegek (AMG 40. §, Abs. 1. 4. sz.) 28. Terhesség vagy szoptatás 29. Tervezett intratumorális injekciók parenchymás szervekben (pl. máj, lép, mellékvese, hasnyálmirigy) 30. A rákkal nem összefüggő életveszélyes betegség 31. A CTCAE 4-es fokozatú, szteroid kezelést igénylő irAE előfordulása a kórtörténetben (csak a D réteg esetében) 32. A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v4.03 Grade > 1); azonban alopecia, szenzoros neuropathia Fokozat