Factibilidad y seguridad de IMP321 (Eftilagimod Alpha) para tumores sólidos en etapa avanzada (INSIGHT)

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente
2. Se puede acceder al tumor para inyecciones y biopsias repetidas (solo para el estrato A)
3. Carcinomatosis peritoneal (solo para Estrato B)
4. El paciente falló la terapia estándar o rechazó la terapia estándar o es intolerable a la terapia estándar (Estratos A, B, D) o que recibe la terapia estándar de atención indicada para su entidad tumoral (solo para el Estrato C)
5. El paciente no ha recibido más de 4 líneas previas de terapia. El tratamiento neoadyuvante/adyuvante no se cuenta a menos que se produzca una progresión
6. El paciente no recibe quimioterapia concurrente (solo para Strata A, B, D)
7. Pacientes femeninos y masculinos ≥ 18 años. Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 4 meses después de finalizar el estudio. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del estudio.
8. ECOG 0 o 1

9. Parámetros de función hematológica, hepática y renal adecuados:

   • ANC (recuento absoluto de neutrófilos) ≥ 1.500/µl (para Stratum D: >1.500/µl)
   • Leucocitos ≥ 3.000/µl
   • Plaquetas ≥ 75.000/µl (para Estrato D: ≥ 100.000/µl)
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad o TFG ≥ 50 ml/min
   • Bilirrubina ≤ 1,5 - 3 x límite superior de lo normal (para Stratum D: ≤ 1,5 x LSN)
   • AST y ALT ≤ 3 x límite superior de lo normal (≤ 5 x si hay metástasis hepáticas) (para el estrato D: AST y ALT ≤ 2,5 x LSN; ≤ 5 x si hay metástasis hepáticas)
   • Fosfatasa alcalina ≤ 6 x límite superior de lo normal
   • Hemoglobina ≥ 9g/dL
10. Funciones de coagulación adecuadas definidas por el índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del ULN (a menos que reciba terapia anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocumon deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable.
11. Paciente capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados
12. Evidencia de enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1 (solo para Stratum D)
13. Supervivencia esperada > 3 meses
14. Resolución de la toxicidad asociada con la terapia anterior o actual al grado

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para comprender los objetivos del estudio y/o los procedimientos del protocolo
2. Tumores ulcerativos sangrantes o tumores que requieren inyecciones intratumorales del fármaco del estudio en órganos parenquimatosos como, entre otros, hígado, bazo o páncreas (solo para el estrato A)
3. Pacientes con contraindicación versus laparoscopia o rechazo de laparoscopia (solo para el Estrato B)
4. Hipersensibilidad a IMP321, avelumab (solo para Stratum D) o cualquier ingrediente de la solución inyectable
5. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
6. Recibe actualmente cualquier otro tratamiento antineoplásico, incluida la irradiación, o terapia de molécula pequeña dirigida, o terapia biológica contra el cáncer, o menos de 4 semanas desde la finalización de estas terapias y la primera dosis del tratamiento del estudio (solo estratos A, B y D)
7. Terapia dirigida previa de PD-1/PDL-1 (solo para Stratum D)
8. Cirrosis del hígado (Niño > Grado A), abuso de alcohol pronunciado con desintoxicación anticipada, infección pulmonar severa con reducción considerable de la función pulmonar
9. Enfermedad cardíaca coronaria activa clínicamente significativa, cardiomiopatía o insuficiencia cardíaca congestiva, NYHA III-IV (para Stratum D: ≥ NYHA II) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
10. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas Nota: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar si cumplen con los siguientes criterios: 1) están estables durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y si todos los síntomas neurológicos regresaron a la línea base; 2) no tener evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; y 3) no haber usado esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
11. Enfermedad inflamatoria crónica del intestino
12. Infección activa que requiere tratamiento sistémico al comienzo del tratamiento del estudio o infección crónica o infección intercurrente grave en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
13. QTcF >480 ms, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes (TdP)
14. Trastornos electrolíticos no controlados que pueden empeorar los efectos de un fármaco que prolonga el intervalo QTc (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
15. Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
16. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva) o hepatitis C prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. Nota: Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
17. Historia o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis activa no infecciosa o tuberculosis activa
18. Enfermedad autoinmune activa o previa que requiera terapia inmunosupresora que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
19. Antecedentes conocidos de colitis inmunomediada, neumonitis, fibrosis pulmonar (solo para el estrato D)
20. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento de mantenimiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio.
21. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (>10 mg de equivalentes de prednisona diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

21. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más breve, antes del inicio del tratamiento del estudio. Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, gotas para los ojos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular), esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC]) y dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg diarios de prednisona equivalentes están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

22. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio 23. Cualquier tromboembolismo venoso previo > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado 3 en los últimos 6 meses 24. Antecedentes de episodios alérgicos graves y/o edema de Quincke 25. Trasplante previo de órganos o trasplante de células madre 26. Participación durante el tratamiento en otro estudio clínico en el período de 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio 27. Pacientes en institución cerrada por decisión de autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4) 28. Embarazo o lactancia 29. Inyecciones intratumorales planificadas en órganos parenquimatosos (p. hígado, bazo, glándula suprarrenal, páncreas) 30. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer 31. Antecedentes de irAE de CTCAE Grado 4 que requirieron tratamiento con esteroides (solo para Estrato D) 32. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v4.03 Grado > 1); sin embargo, alopecia, neuropatía sensorial Grado