Haalbaarheid en veiligheid van IMP321 (Eftilagimod Alpha) voor solide tumoren in een gevorderd stadium (INSIGHT)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor
2. Tumor is toegankelijk voor herhaalde injecties en biopsieën (alleen voor Stratum A)
3. Peritoneale carcinomatose (alleen voor Stratum B)
4. Patiënt faalde standaardtherapie of weigerde standaardtherapie of is ondraaglijk voor standaardtherapie (Strata A, B, D) of die standaardbehandeling krijgt die geïndiceerd is voor zijn/haar tumorentiteit (alleen voor Stratum C)
5. Patiënt heeft niet meer dan 4 eerdere therapielijnen gekregen. Neoadjuvante/adjuvante behandeling wordt niet meegeteld tenzij er progressie optreedt
6. Patiënt krijgt geen gelijktijdige chemotherapie (alleen voor Strata A, B, D)
7. Vrouwelijke en mannelijke patiënten ≥ 18 jaar. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en 4 maanden na het einde van het onderzoek. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voor aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
8. ECOG 0 of 1

9. Adequate hematologische, lever- en nierfunctieparameters:

   • ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥ 1.500/µl (voor Stratum D: >1.500/µl)
   • Leukocyten ≥ 3.000/µl
   • Bloedplaatjes ≥ 75.000/µl (voor Stratum D: ≥ 100.000/µl)
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal, of GFR ≥ 50 ml/min
   • Bilirubine ≤ 1,5 - 3 x bovengrens van normaal (voor stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • ASAT en ALAT ≤ 3 x bovengrens van normaal (≤ 5 x als levermetastasen aanwezig zijn) (voor Stratum D: ASAT en ALAT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x als levermetastasen aanwezig zijn)
   • Alkalische fosfatase ≤ 6 x bovengrens van normaal
   • Hemoglobine ≥ 9g/dL
10. Adequate stollingsfuncties zoals gedefinieerd door International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij antistollingstherapie wordt gegeven). Patiënten die warfarine/fenprocoumon krijgen, moeten worden overgezet op laagmoleculaire heparine en een stabiel stollingsprofiel hebben bereikt.
11. Patiënt in staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol en aan de geplande chirurgische ingrepen
12. Bewijs van meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST v1.1 (alleen voor Stratum D)
13. Verwachte overleving > 3 maanden
14. Resolutie van toxiciteit geassocieerd met eerdere of huidige therapie tot graad

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om de doelstellingen van de studie en/of protocolprocedures te begrijpen
2. Bloedende ulceratieve tumoren of tumoren die intratumorale injecties van het onderzoeksgeneesmiddel in parenchymateuze organen vereisen, zoals, maar beperkt tot, lever, milt of pancreas (alleen voor Stratum A)
3. Patiënten met een contra-indicatie versus een laparoscopie of die een laparoscopie weigeren (enkel voor Stratum B)
4. Overgevoeligheid voor IMP321, avelumab (alleen voor Stratum D) of voor één van de bestanddelen van de injectie-oplossing
5. Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
6. Momenteel een andere antineoplastische behandeling krijgt, waaronder bestraling, of gerichte therapie met kleine moleculen, of biologische kankertherapie, of minder dan 4 weken na voltooiing van deze therapieën en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (alleen Strata A, B en D)
7. Voorafgaande PD-1/PDL-1 gerichte therapie (alleen voor Stratum D)
8. Cirrose van de lever (kind > Graad A), uitgesproken alcoholmisbruik met verwachte ontgifting, ernstige longinfectie met aanzienlijke vermindering van de longfunctie
9. Klinisch significante actieve coronaire hartziekte, cardiomyopathie of congestief hartfalen, NYHA III-IV (voor Stratum D: ≥ NYHA II) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
10. Cerebrale of leptomeningeale metastasen Opmerking: proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen als ze aan de volgende criteria voldoen: 1) stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en als alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde; 2) geen aanwijzingen hebben voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen; en 3) geen steroïden hebben gebruikt gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
11. Chronische inflammatoire darmziekte
12. Actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is aan het begin van de studiebehandeling of chronische infectie of ernstige bijkomende infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling
13. QTcF >480 ms, familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom, Brugada-syndroom of bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of Torsade de Pointes (TdP)
14. Ongecontroleerde elektrolytenstoornissen die de effecten van een QTc-verlengend geneesmiddel kunnen verergeren (bijv. hypocalciëmie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie)
15. Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
16. Actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test) of hepatitis C Opmerking: patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve hepatitis B-kernantigeen antilichaamtest) komen in aanmerking. Opmerking: Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
17. Geschiedenis of bewijs van interstitiële longziekte, actieve niet-infectieuze pneumonitis of actieve tuberculose
18. Actieve of eerdere auto-immuunziekte die immunosuppressieve therapie vereist en die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
19. Bekende voorgeschiedenis van immuungemedieerde colitis, pneumonitis, longfibrose (alleen voor Stratum D)
20. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek.
21. Elke aandoening die continue systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

21. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen vier weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Intranasale, geïnhaleerde of lokale steroïden, oogdruppels of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie), steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. computertomografie [CT] scan premedicatie) en fysiologische vervangingsdoses tot 10 mg prednison per dag gelijkwaardig zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.

22. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen vier weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling 23. Elke eerdere veneuze trombo-embolie > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 3 in de afgelopen 6 maanden 24. Voorgeschiedenis van ernstige allergische episodes en/of Quincke-oedeem 25. Eerdere orgaantransplantatie of stamceltransplantatie 26. Deelname tijdens de behandeling aan een andere klinische studie in de periode 30 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studie 27. Patiënten in een gesloten instelling volgens een beslissing van een autoriteit of rechtbank (AMG § 40, Abs. 1 No. 4) 28. Zwangerschap of borstvoeding 29. Geplande intratumorale injecties in parenchymateuze organen (bijv. lever, milt, bijnier, pancreas) 30. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker 31. Voorgeschiedenis van irAE's van CTCAE Graad 4 waarvoor behandeling met steroïden nodig was (alleen voor Stratum D) 32. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v4.03 Graad > 1); echter alopecia, sensorische neuropathie Graad