Gennemførlighed og sikkerhed af IMP321 (Eftilagimod Alpha) til solide tumorer i avanceret stadie

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor
2. Tumor er tilgængelig for gentagne injektioner og biopsier (kun for Stratum A)
3. Peritoneal carcinomatose (kun for Stratum B)
4. Patient mislykkedes standardbehandling eller nægtede standardbehandling eller er utålelig over for standardterapi (Strata A, B, D), eller som modtager standardbehandling indiceret for hans/hendes tumorentitet (kun for Stratum C)
5. Patienten har ikke modtaget mere end 4 tidligere behandlingslinjer. Neoadjuverende/adjuverende behandling tælles ikke med, medmindre der sker progression
6. Patienten modtager ikke samtidig kemoterapi (kun for Strata A, B, D)
7. Kvindelige og mandlige patienter ≥ 18 år. Patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Kvindelige patienter med den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før studiestart.
8. ECOG 0 eller 1

9. Tilstrækkelige hæmatologiske, lever- og nyrefunktionsparametre:

   • ANC (absolut neutrofiltal) ≥ 1.500/µl (for Stratum D: >1.500/µl)
   • Leukocytter ≥ 3.000/µl
   • Blodplader ≥ 75.000/µl (for Stratum D: ≥ 100.000/µl)
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse eller GFR ≥ 50 ml/min.
   • Bilirubin ≤ 1,5 - 3 x øvre normalgrænse (for Stratum D: ≤ 1,5 x ULN)
   • ASAT og ALAT ≤ 3 x øvre normalgrænse (≤ 5 x hvis levermetastaser er til stede) (for Stratum D: ASAT og ALAT ≤ 2,5 x ULN; ≤ 5 x hvis levermetastaser er til stede)
   • Alkalisk fosfatase ≤ 6 x øvre normalgrænse
   • Hæmoglobin ≥ 9g/dL
10. Tilstrækkelige koagulationsfunktioner som defineret af International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over ULN (medmindre du modtager antikoaguleringsterapi). Patienter, der får warfarin/phenprocoumon, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået en stabil koagulationsprofil.
11. Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprotokollen og de planlagte kirurgiske procedurer
12. Bevis for målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1 (kun for Stratum D)
13. Forventet overlevelse > 3 måneder
14. Opløsning af toksicitet forbundet med tidligere eller nuværende behandling til grad

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at forstå formålet med undersøgelsen og/eller protokolprocedurer
2. Blødende ulcerøse tumorer eller tumorer, der kræver intratumorale injektioner af undersøgelseslægemidlet i parenkymatøse organer, såsom, men begrænset til, lever, milt eller bugspytkirtel (kun for Stratum A)
3. Patienter med kontraindikation versus en laparoskopi eller nægter en laparoskopi (kun for Stratum B)
4. Overfølsomhed over for IMP321, avelumab (kun for Stratum D) eller enhver ingrediens i injektionsopløsningen
5. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
6. Modtager i øjeblikket enhver anden antineoplastisk behandling, inklusive bestråling eller målrettet behandling med små molekyler eller biologisk cancerterapi, eller mindre end 4 uger siden afslutningen af ​​disse behandlinger og første dosis af undersøgelsesbehandling (kun Strata A, B og D)
7. Tidligere PD-1/PDL-1 målrettet behandling (kun for Stratum D)
8. Levercirrose (Barn > Grad A), udtalt alkoholmisbrug med forventet afgiftning, alvorlig lungeinfektion med betydelig reduktion af lungefunktionen
9. Klinisk signifikant aktiv koronar hjertesygdom, kardiomyopati eller kongestiv hjertesvigt, NYHA III-IV (for Stratum D: ≥ NYHA II) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling
10. Cerebrale eller leptomeningeale metastaser Bemærk: Individer med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, hvis de opfylder følgende kriterier: 1) er stabile i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og hvis alle neurologiske symptomer vendte tilbage til baseline; 2) har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser; og 3) ikke har brugt steroider i mindst 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
11. Kronisk inflammatorisk tarmsygdom
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ved starten af ​​undersøgelsesbehandlingen eller kronisk infektion eller alvorlig interkurrent infektion inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen
13. QTcF >480 ms, familie eller personlig historie med lang eller kort QT-syndrom, Brugada-syndrom eller kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsade de Pointes (TdP)
14. Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan forværre virkningerne af et QTc-forlængende lægemiddel (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesiæmi)
15. Positiv test for human immundefekt virus (HIV) eller kendt erhvervet immundefekt syndrom
16. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test) eller hepatitis C Bemærk: Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen antistof test) er kvalificerede. Bemærk: Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
17. Anamnese eller tegn på interstitiel lungesygdom, aktiv ikke-infektiøs pneumonitis eller aktiv tuberkulose
18. Aktiv eller tidligere autoimmun sygdom, der kræver immunsuppressiv behandling, som kan forværres, når man får et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
19. Kendt historie med immunmedieret colitis, pneumonitis, lungefibrose (kun for Stratum D)
20. Administration af en levende, svækket vaccine inden for fire uger før start af vedligeholdelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under resten af ​​undersøgelsen.
21. Enhver tilstand, der kræver kontinuerlig systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling

21. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin-2) inden for fire uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før start af studiebehandling. Intranasale, inhalerede eller topikale steroider, øjendråber eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion), steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT]-scanning præmedicinering) og fysiologiske erstatningsdoser på op til 10 mg dagligt prednison tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

22. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin-2) inden for fire uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før start af studiebehandling 23. Enhver tidligere venøs tromboembolisme > National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 3 inden for de sidste 6 måneder 24. Tidligere alvorlige allergiske episoder og/eller Quinckes ødem 25. Tidligere organtransplantation eller stamcelletransplantation 26. Deltagelse under behandling i en anden klinisk undersøgelse i perioden 30 dage før start af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsen 27. Patienter i lukket institution efter myndigheds- eller domstolsafgørelse (AMG § 40, Abs. 1 nr. 4) 28. Graviditet eller amning 29. Planlagte intratumorale injektioner i parenkymatøse organer (f. lever, milt, binyre, bugspytkirtel) 30. Livstruende sygdom uden relation til kræft 31. Anamnese med irAE'er af CTCAE Grad 4, der kræver steroidbehandling (kun for Stratum D) 32. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v4.03 Grade > 1); dog alopeci, sensorisk neuropati Grad