Neurofysiologiska markörer för pediatrisk irritabilitet och dess reaktion på intervention

Det har funnits ett ökande fokus på de negativa effekterna av irritabilitet, definierat som ökad benägenhet till ilska. Hos barn visar sig irritabilitet som en ihållande negativ stämning och frekventa temperamentsutbrott. Allvarlig, ihållande irritabilitet har konceptualiserats som Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) där 3 % av barnen uppfyller kriterierna för det. De flesta ungdomar med DMDD har Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) men endast en delmängd av patienter med ADHD uppvisar nedsatt irritabilitet. Även hos barn som inte uppfyller fullständiga DMDD-kriterier, orsakar irritabilitet en rad funktionsnedsättningar och är en riskfaktor för depression, självmord och missbruk. Irritabilitet har identifierats som en transdiagnostisk enhet som förtjänar undersökning som ett mål för personlig intervention. Irritabilitetsnivåer är endast minimalt korrelerade med svårighetsgraden av ADHD-symtom eller försämringar i verkställande funktion, vilket tyder på att irritabilitet är distinkt och inte bara en manifestation av svår ADHD. För närvarande är förstahandsbehandlingen för irritabilitet hos barn med ADHD att optimera dosen av CNS-stimulerande medel. Men det finns en stor heterogenitet som svar, med vissa barn som upplever fullständig remission av sin irritabilitet och andra upplever förvärrad irritabilitet. Ökad irritabilitet är en av de vanligaste anledningarna till att föräldrar slutar med dessa mediciner. Det är okänt vad som driver denna heterogenitet som svar eftersom inga tillförlitliga behandlingsmarkörer har identifierats. Oförutsägbarheten av CNS-stimulerande medel har lett till den ökande användningen av atypiska antipsykotika för off-label behandling av ADHD. Även om de är effektiva är dessa mediciner förknippade med biverkningar.

För att identifiera markörer för behandlingssvar är det nödvändigt att avgränsa de orsaksvägar som ligger bakom irritabilitet. Men mekanismerna som driver irritabilitet är i stort sett okända. Två områden som teoretiserats bidra till irritabilitet är försämringar i att lära av erfarenhet (instrumentell inlärning) och känslighet för belöning och förlust. Det finns objektiva, tillförlitliga metoder för att mäta dessa domäner hos barn genom användning av händelserelaterade potentialer (ERP), synkron neural aktivitet härledd från elektroencefalogrammet (EEG) som svar på en stimulans. Belöningspositivitet (RewP) är ett ERP som uppstår som svar på feedback på uppgiftsutförande som kan brytas ned för att separat analysera respons på vinst (deltafrekvens) och förlust (thetafrekvens). Inget tidigare arbete har undersökt dessa komponenter i RewP med irritabilitet, men andra har hittat unika associationer för var och en med depression. Eftersom irritabilitet är en etablerad riskfaktor för depression, är det rimligt att anta att RewP också kan förutsäga irritabilitet. Felrelaterad negativitet (ERN) speglar den förmedvetna upptäckten av potentiella konflikter, fungerar som en tidig varningssignal för fel och ett första steg för att anpassa beteendet som svar för att uppnå ett önskat mål (t.ex. instrumentell inlärning.) En undergrupp av barn med ADHD uppvisar en undertryckt ERN på kognitiva uppgifter, och ERN-amplitud är associerad med uppgiftsutförande. När de undertrycks normaliserar CNS-stimulantia ERN, vilket är korrelerat med förbättrad arbetsprestation. Vi teoretiserar att abnormiteter i RewP för att belöna och förlust på en monetär gissningsuppgift kommer att förutsäga svårighetsgraden av irritabilitet, medan ERN-amplitud på en responsinhiberingsuppgift kommer att förutsäga graden av förbättring av irritabilitet efter dosoptimering av CNS-stimulerande medel. Dessa samband kommer att bedömas hos 47 barn med ADHD och förhöjda nivåer av irritabilitet med hjälp av dagliga förälderbetyg som samlats in före och efter optimering av CNS-stimulerande medel. För att ta itu med den stora variationen i ett barns dagliga beteende kommer vi att använda det rekommenderade insamlingsformatet för ekologisk momentan bedömning (EMA) för att samla in flera dagliga bedömningar av irritabilitet. Slutligen finns det en långvarig oro för att CNS-stimulerande medel kan leda till rebound irritabilitet sent på dagen när deras effekter bleknar. Det är oklart om detta helt enkelt representerar en återgång till premedicineringsbaslinjen som föräldrar uppfattar som allvarligare efter att ha observerat förbättrat beteende tidigare på dagen eller en verklig försämring av irritabilitet. Därför kommer vi att använda EMA för att jämföra förändringar i irritabilitet under medicinerade tider på dygnet kontra omedicinerade tider, med en teori om att större förbättringar under dagtid kommer att vara förknippade med att föräldrar bedömer sämre kvällsbeteende.

Syfte1: Undersök kapaciteten hos labbmätningar av belöningskänslighet för att förutsäga irritabilitet hos ADHD-barn H1: Efter kontroll för relevanta kovariater kommer vinstrelaterad delta- och förlustrelaterad theta-aktivitet i EEG under en belöningsgissningsuppgift var och en att korrelera med nivåer av barnets irritabilitet.

H2:Barn med förhöjda nivåer av både förlustrelaterat theta och förstärkningsrelaterat delta kommer att uppvisa störst irritabilitet.

Syfte 2: Undersök kapaciteten hos ERN-amplitud under en responsinhiberingsuppgift utförd i omedicinerat tillstånd för att förutsäga förmågan hos CNS-stimulerande medel att minska irritabilitet hos barn med ADHD.

H1: Mindre baslinje ERN kommer att förutsäga större förbättring av irritabilitet med optimering av stimulerande dos.

Syfte 3: Undersök fenomenet rebound irritabilitet med avslitning av den terapeutiska effekten av CNS-stimulerande medel.

H1: Större minskning av irritabilitet när CNS-stimulanten är aktiv kommer att associeras med att föräldrar rapporterar ökad irritabilitet efter att stimulanten har tagit slut.