Neurofysiologiske markører for pædiatrisk irritabilitet og dens reaktion på intervention

Der har været et stigende fokus på de negative virkninger af irritabilitet, defineret som øget tendens til vrede. Hos børn viser irritabilitet sig som et vedvarende negativt humør og hyppige temperamentsudbrud. Alvorlig, vedvarende irritabilitet er blevet konceptualiseret som Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD), hvor 3% af børnene opfylder kriterierne for det. De fleste unge med DMDD har Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), men kun en undergruppe af patienter med ADHD udviser svækkende irritabilitet. Selv hos børn, der ikke opfylder de fulde DMDD-kriterier, forårsager irritabilitet en række svækkelser og er en risikofaktor for depression, selvmord og stofbrug. Irritabilitet er blevet identificeret som en transdiagnostisk enhed, der fortjener undersøgelse som et mål for personlig intervention. Irritabilitetsniveauer er kun minimalt korreleret med sværhedsgraden af ​​ADHD-symptomer eller svækkelse af udøvende funktion, hvilket tyder på, at irritabilitet er tydeligt og ikke blot en manifestation af svær ADHD. På nuværende tidspunkt er den første behandling for irritabilitet hos børn med ADHD at optimere dosis af CNS-stimulerende midler. Der er dog stor heterogenitet i responsen, hvor nogle børn oplever fuldstændig remission af deres irritabilitet, og andre oplever forværret irritabilitet. Øget irritabilitet er en af ​​de mest almindelige årsager til, at forældre stopper disse medikamenter. Det er ukendt, hvad der driver denne heterogenitet som reaktion, da der ikke er identificeret pålidelige behandlingsmarkører. Uforudsigeligheden af ​​CNS-stimulerende midler har ført til den stigende brug af atypiske antipsykotika til off-label behandling af ADHD. Selvom disse lægemidler er effektive, er de forbundet med bivirkninger.

For at identificere markører for behandlingsrespons er det nødvendigt at afgrænse de årsagsveje, der ligger til grund for irritabilitet. Imidlertid er mekanismerne, der driver irritabilitet, stort set ukendte. To områder, der er teoretiseret til at bidrage til irritabilitet, er svækkelser i at lære af erfaringer (instrumentel læring) og følsomhed over for belønning og tab. Der er objektive, pålidelige metoder til at måle disse domæner hos børn gennem brug af hændelsesrelaterede potentialer (ERP'er), synkron neural aktivitet afledt af elektroencefalogrammet (EEG) som reaktion på en stimulus. Belønningspositivitet (RewP) er en ERP, der opstår som svar på feedback på opgavens udførelse, og som kan opdeles for separat at analysere respons på forstærkning (delta-frekvens) og tab (theta-frekvens). Intet tidligere arbejde har undersøgt disse komponenter i RewP med irritabilitet, men andre har fundet unikke associationer til hver især med depression. Da irritabilitet er en etableret risikofaktor for depression, er det rimeligt at antage, at RewP også kan forudsige irritabilitet. Fejlrelateret negativitet (ERN) afspejler den forudbevidste opdagelse af potentiel konflikt, der tjener som et tidligt advarselssignal for fejl og et første skridt til at tilpasse adfærd som reaktion på at opnå et ønsket mål (f.eks. instrumentel læring). En undergruppe af børn med ADHD udviser et undertrykt ERN på kognitive opgaver, og ERN-amplitude er forbundet med opgaveudførelse. Når de undertrykkes, normaliserer CNS-stimulerende midler ERN, som er korreleret med forbedret opgaveudførelse. Vi teoretiserer, at abnormiteter i RewP til belønning og tab på en monetær gætteopgave vil forudsige sværhedsgraden af ​​irritabilitet, mens ERN-amplitude på en responsinhiberingsopgave vil forudsige graden af ​​forbedring i irritabilitet efter dosisoptimering af CNS-stimulerende midler. Disse sammenhænge vil blive vurderet hos 47 børn med ADHD og forhøjede niveauer af irritabilitet ved hjælp af daglige forældrevurderinger indsamlet før og efter optimering af CNS-stimulerende middel. For at imødegå den store variation i et barns daglige adfærd, vil vi bruge det anbefalede indsamlingsformat for økologisk momentan vurdering (EMA) til at indsamle flere daglige vurderinger af irritabilitet. Endelig er der en langvarig bekymring for, at CNS-stimulerende midler kan føre til rebound irritabilitet sent på dagen, efterhånden som deres virkninger forsvinder. Det er uklart, om dette blot repræsenterer en tilbagevenden til den præmedicineringsbaseline, som forældre opfatter som mere alvorlig efter at have observeret forbedret adfærd tidligere på dagen eller en ægte forværring af irritabilitet. Derfor vil vi bruge EMA til at sammenligne ændringer i irritabilitet på medicinerede tidspunkter på dagen versus umedicinerede tider, idet vi teoretiserer, at større dagforbedring vil være forbundet med forældres vurdering af værre aftenadfærd.

Mål1: Undersøg kapaciteten af ​​laboratoriemålinger af belønningsfølsomhed til at forudsige irritabilitet hos ADHD-børn H1: Efter kontrol for relevante kovariater, vil gevinstrelateret delta- og tabsrelateret theta-aktivitet i EEG'et under en belønningsgættende opgave hver især korrelere med niveauer af barnets irritabilitet.

H2: Børn med forhøjede niveauer af både tabsrelateret theta & gain-relateret delta vil udvise den største irritabilitet.

Mål 2: Undersøg kapaciteten af ​​ERN-amplitude under en responshæmningsopgave udført i umedicineret tilstand for at forudsige kapaciteten af ​​CNS-stimulerende midler til at reducere irritabilitet hos børn med ADHD.

H1: Mindre baseline ERN vil forudsige større forbedring i irritabilitet med optimering af stimulerende dosis.

Mål 3: Undersøg fænomenerne rebound-irritabilitet med afslidning af den terapeutiske effekt af CNS-stimulerende midler.

H1: Større reduktioner i irritabilitet, når CNS-stimulanten er aktiv, vil være forbundet med, at forældre rapporterer stigende irritabilitet, efter at stimulanten er slidt af.