Neurofysiologische markers van pediatrische prikkelbaarheid en de reactie op interventie

Er is steeds meer aandacht voor de nadelige effecten van prikkelbaarheid, gedefinieerd als een verhoogde neiging tot woede. Bij kinderen manifesteert prikkelbaarheid zich als een aanhoudend negatieve stemming en frequente woede-uitbarstingen. Ernstige, aanhoudende prikkelbaarheid is geconceptualiseerd als Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD), waarbij 3% van de kinderen aan de criteria daarvoor voldoet. De meeste jongeren met DMDD hebben Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), maar slechts een subgroep van patiënten met ADHD vertoont een verminderde prikkelbaarheid. Zelfs bij kinderen die niet aan de volledige DMDD-criteria voldoen, veroorzaakt prikkelbaarheid een reeks stoornissen en is het een risicofactor voor depressie, zelfmoord en middelengebruik. Prikkelbaarheid is geïdentificeerd als een transdiagnostische entiteit die onderzoek verdient als doelwit voor gepersonaliseerde interventie. Prikkelbaarheidsniveaus zijn slechts minimaal gecorreleerd met de ernst van ADHD-symptomen of stoornissen in het executief functioneren, wat suggereert dat prikkelbaarheid iets aparts is en niet simpelweg een manifestatie van ernstige ADHD. Momenteel is de eerstelijnsbehandeling voor prikkelbaarheid bij kinderen met ADHD het optimaliseren van de dosis van het CZS-stimulerend middel. Er is echter een grote heterogeniteit in de reactie, waarbij sommige kinderen een volledige remissie van hun prikkelbaarheid ervaren en anderen een verergerende prikkelbaarheid ervaren. Verhoogde prikkelbaarheid is een van de meest voorkomende redenen waarom ouders stoppen met deze medicijnen. Het is niet bekend wat deze heterogeniteit in reactie drijft, aangezien er geen betrouwbare behandelingsmarkers zijn geïdentificeerd. De onvoorspelbaarheid van CZS-stimulantia heeft geleid tot een toenemend gebruik van atypische antipsychotica voor de off-label behandeling van ADHD. Hoewel ze effectief zijn, gaan deze medicijnen gepaard met vervelende bijwerkingen.

Om markers van behandelingsrespons te identificeren, is het noodzakelijk om de causale paden die ten grondslag liggen aan prikkelbaarheid af te bakenen. De mechanismen die prikkelbaarheid veroorzaken, zijn echter grotendeels onbekend. Twee gebieden waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen aan prikkelbaarheid zijn stoornissen in het leren van ervaring (instrumenteel leren) en gevoeligheid voor beloning en verlies. Er zijn objectieve, betrouwbare methoden om deze domeinen bij kinderen te meten door gebruik te maken van Event Related Potentials (ERP's), synchrone neurale activiteit afgeleid van het elektro-encefalogram (EEG) als reactie op een stimulus. Beloningspositiviteit (RewP) is een ERP die optreedt als reactie op feedback over taakprestaties die kan worden opgesplitst om de reactie op winst (deltafrequentie) en verlies (thetafrequentie) afzonderlijk te analyseren. Geen eerder werk heeft deze componenten van RewP met prikkelbaarheid onderzocht, maar anderen hebben unieke associaties gevonden van elk met depressie. Aangezien prikkelbaarheid een gevestigde risicofactor is voor depressie, is het aannemelijk dat RewP ook prikkelbaarheid kan voorspellen. Foutgerelateerde negativiteit (ERN) weerspiegelt de voorbewuste detectie van potentiële conflicten, dient als een vroeg waarschuwingssignaal voor fouten en een eerste stap om gedrag aan te passen om een ​​gewenst doel te bereiken (bijvoorbeeld instrumenteel leren). Een subgroep van kinderen met ADHD vertoont een onderdrukte ERN bij cognitieve taken, en ERN-amplitude wordt in verband gebracht met taakuitvoering. Wanneer onderdrukt, normaliseren CZS-stimulantia ERN, wat gecorreleerd is met verbeterde taakprestaties. We theoretiseren dat afwijkingen in RewP om te belonen en verlies op een monetaire goktaak de ernst van prikkelbaarheid zullen voorspellen, terwijl ERN-amplitude op een responsinhibitietaak de mate van verbetering van prikkelbaarheid zal voorspellen na dosisoptimalisatie van CZS-stimulantia. Deze associaties zullen worden beoordeeld bij 47 kinderen met ADHD en verhoogde niveaus van prikkelbaarheid met behulp van dagelijkse beoordelingen van ouders die zijn verzameld voor en na optimalisatie van CZS-stimulantia. Om de grote variabiliteit in het dagelijkse gedrag van een kind aan te pakken, zullen we het aanbevolen verzamelformaat van ecologische momentane beoordeling (EMA) gebruiken om meerdere dagelijkse beoordelingen van prikkelbaarheid te verzamelen. Ten slotte bestaat er al lang de zorg dat CZS-stimulerende middelen laat op de dag kunnen leiden tot rebound-prikkelbaarheid naarmate hun effecten vervagen. Het is onduidelijk of dit gewoon een terugkeer is naar de premedicatie-basislijn die ouders als ernstiger ervaren na het observeren van verbeterd gedrag eerder op de dag of een echte verslechtering van prikkelbaarheid. Daarom zullen we EMA gebruiken om veranderingen in prikkelbaarheid tijdens gemedicineerde tijden van de dag te vergelijken met tijden zonder medicatie, in de theorie dat een grotere verbetering overdag zal worden geassocieerd met ouders die slechter gedrag 's avonds beoordelen.

Doel 1: Onderzoek het vermogen van laboratoriummetingen van beloningsgevoeligheid om prikkelbaarheid bij ADHD-kinderen te voorspellen H1: Na controle voor relevante covariaten zullen winstgerelateerde delta- en verliesgerelateerde theta-activiteit in het EEG tijdens een taak om beloningen te raden elk correleren met niveaus van de prikkelbaarheid van het kind.

H2: Kinderen met verhoogde niveaus van zowel verliesgerelateerde theta als winstgerelateerde delta zullen de grootste prikkelbaarheid vertonen.

Doel 2: Onderzoek het vermogen van ERN-amplitude tijdens een reactie-inhibitietaak die wordt uitgevoerd in de niet-medicamenteuze toestand om het vermogen van CZS-stimulantia te voorspellen om prikkelbaarheid bij kinderen met ADHD te verminderen.

H1: Kleinere basislijn ERN zal een grotere verbetering van prikkelbaarheid voorspellen met optimalisatie van de dosis stimulerende middelen.

Doel 3: Onderzoek de verschijnselen van rebound-prikkelbaarheid met afname van het therapeutische effect van CZS-stimulantia.

H1: Grotere verminderingen van prikkelbaarheid wanneer de CZS-stimulans actief is, zullen worden geassocieerd met ouders die een toenemende prikkelbaarheid melden nadat de stimulant is uitgewerkt.