Marcatori neurofisiologici di irritabilità pediatrica e sua risposta all'intervento

C'è stata una crescente attenzione sugli effetti negativi dell'irritabilità, definita come una maggiore tendenza alla rabbia. Nei bambini, l'irritabilità si manifesta come uno stato d'animo persistentemente negativo e frequenti scoppi d'ira. L'irritabilità grave e persistente è stata concettualizzata come Disturbo da disregolazione dell'umore dirompente (DMDD) con il 3% dei bambini che soddisfano i criteri per questo. La maggior parte dei giovani con DMDD ha il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), ma solo un sottogruppo di pazienti con ADHD mostra un'irritabilità compromettente. Anche nei bambini che non soddisfano i criteri DMDD completi, l'irritabilità provoca una serie di menomazioni ed è un fattore di rischio per la depressione, il suicidio e l'uso di sostanze. L'irritabilità è stata identificata come entità transdiagnostica meritevole di indagine come obiettivo per un intervento personalizzato. I livelli di irritabilità sono solo minimamente correlati alla gravità dei sintomi dell'ADHD o alla compromissione delle funzioni esecutive, suggerendo che l'irritabilità è distinta e non semplicemente una manifestazione dell'ADHD grave. Attualmente, il trattamento di prima linea per l'irritabilità nei bambini con ADHD consiste nell'ottimizzare la dose dello stimolante del SNC. Tuttavia, vi è una grande eterogeneità nella risposta, con alcuni bambini che sperimentano una completa remissione della loro irritabilità e altri sperimentano un peggioramento dell'irritabilità. L'aumento dell'irritabilità è uno dei motivi più comuni per cui i genitori interrompono questi farmaci. Non è noto cosa guidi questa eterogeneità nella risposta poiché non sono stati identificati marcatori di trattamento affidabili. L'imprevedibilità degli stimolanti del SNC ha portato al crescente utilizzo di antipsicotici atipici per il trattamento off label dell'ADHD. Sebbene efficaci, questi farmaci sono associati a effetti collaterali preoccupanti.

Per identificare i marcatori della risposta al trattamento, è necessario delineare i percorsi causali alla base dell'irritabilità. Tuttavia, i meccanismi che guidano l'irritabilità sono in gran parte sconosciuti. Due aree teorizzate per contribuire all'irritabilità sono le menomazioni nell'apprendimento dall'esperienza (apprendimento strumentale) e la sensibilità alla ricompensa e alla perdita. Esistono metodi oggettivi e affidabili per misurare questi domini nei bambini attraverso l'uso di potenziali correlati agli eventi (ERP), attività neurale sincrona derivata dall'elettroencefalogramma (EEG) in risposta a uno stimolo. La positività della ricompensa (RewP) è un ERP che si verifica in risposta al feedback sulle prestazioni dell'attività che può essere suddiviso per analizzare separatamente la risposta al guadagno (frequenza delta) e alla perdita (frequenza theta). Nessun lavoro precedente ha esaminato questi componenti di RewP con l'irritabilità, ma altri hanno trovato associazioni uniche di ciascuno con la depressione. Poiché l'irritabilità è un fattore di rischio stabilito per la depressione, è ragionevole supporre che anche RewP possa prevedere l'irritabilità. La negatività correlata all'errore (ERN) riflette la rilevazione preconscia di potenziali conflitti, fungendo da segnale di allarme precoce per gli errori e un primo passo per adattare il comportamento in risposta al raggiungimento di un obiettivo desiderato (ad esempio, l'apprendimento strumentale). Un sottogruppo di bambini con ADHD mostra un ERN soppresso nei compiti cognitivi e l'ampiezza dell'ERN è associata alle prestazioni del compito. Quando vengono soppressi, gli stimolanti del sistema nervoso centrale normalizzano l'ERN, che è correlato al miglioramento delle prestazioni del compito. Teorizziamo che le anomalie in RewP per la ricompensa e la perdita in un'attività di indovinazione monetaria prediranno la gravità dell'irritabilità, mentre l'ampiezza dell'ERN in un'attività di inibizione della risposta predirà il grado di miglioramento dell'irritabilità dopo l'ottimizzazione della dose di stimolanti del SNC. Queste associazioni saranno valutate in 47 bambini con ADHD e livelli elevati di irritabilità utilizzando le valutazioni giornaliere dei genitori raccolte prima e dopo l'ottimizzazione dello stimolante del SNC. Per affrontare la grande variabilità nel comportamento quotidiano di un bambino, utilizzeremo il formato di raccolta raccomandato della valutazione momentanea ecologica (EMA) per raccogliere più valutazioni giornaliere di irritabilità. Infine, vi è una preoccupazione di lunga data che gli stimolanti del SNC possano portare a un'irritabilità di rimbalzo verso la fine della giornata quando i loro effetti svaniscono. Non è chiaro se questo rappresenti semplicemente un ritorno alla linea di base della premedicazione che i genitori percepiscono come più grave dopo aver osservato un comportamento migliorato all'inizio della giornata o un vero peggioramento dell'irritabilità. Pertanto, utilizzeremo l'EMA per confrontare i cambiamenti nell'irritabilità durante le ore del giorno in cui si fa uso di medicazioni rispetto a quelle in cui non si fa medicazione, teorizzando che un maggiore miglioramento diurno sarà associato ai genitori che valutano un comportamento serale peggiore.

Obiettivo 1: Esaminare la capacità delle misurazioni di laboratorio della sensibilità alla ricompensa di prevedere l'irritabilità nei bambini con ADHD H1: Dopo aver controllato le covariate rilevanti, l'attività delta correlata al guadagno e l'attività theta correlata alla perdita nell'EEG durante un compito di indovinare la ricompensa saranno ciascuna correlata ai livelli di l'irritabilità del bambino.

H2: I bambini con livelli elevati sia di theta correlato alla perdita che delta correlato al guadagno mostreranno la massima irritabilità.

Obiettivo 2: Esaminare la capacità dell'ampiezza dell'ERN durante un compito di inibizione della risposta svolto in stato non medicato per prevedere la capacità degli stimolanti del SNC di ridurre l'irritabilità nei bambini con ADHD.

H1: una ERN di base più piccola predice un miglioramento maggiore dell'irritabilità con l'ottimizzazione della dose di stimolante.

Obiettivo 3: Esaminare i fenomeni di irritabilità di rimbalzo con esaurimento dell'effetto terapeutico degli stimolanti del SNC.

H1: maggiori riduzioni dell'irritabilità quando lo stimolante del SNC è attivo saranno associate ai genitori che riferiscono un aumento dell'irritabilità dopo che lo stimolante si è esaurito.