Marcadores neurofisiológicos de irritabilidade pediátrica e sua resposta à intervenção

Tem havido um foco crescente nos impactos adversos da irritabilidade, definida como tendência aumentada para a raiva. Em crianças, a irritabilidade se manifesta como um humor persistentemente negativo e frequentes explosões de raiva. A irritabilidade grave e persistente foi conceituada como Transtorno Disruptivo da Desregulação do Humor (DMDD), com 3% das crianças preenchendo os critérios para isso. A maioria dos jovens com DMDD tem Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), mas apenas um subconjunto de pacientes com TDAH exibe irritabilidade prejudicial. Mesmo em crianças que não atendem aos critérios completos de DMDD, a irritabilidade causa uma série de deficiências e é um fator de risco para depressão, suicídio e uso de substâncias. A irritabilidade tem sido identificada como entidade transdiagnóstica que merece investigação como alvo de intervenção personalizada. Os níveis de irritabilidade são apenas minimamente correlacionados com a gravidade dos sintomas de TDAH ou prejuízos no funcionamento executivo, sugerindo que a irritabilidade é distinta e não simplesmente uma manifestação de TDAH grave. Atualmente, o tratamento de primeira linha para irritabilidade em crianças com TDAH é otimizar a dose do estimulante do SNC. No entanto, há grande heterogeneidade na resposta, com algumas crianças apresentando remissão completa de sua irritabilidade e outras apresentando piora da irritabilidade. O aumento da irritabilidade é uma das razões mais comuns pelas quais os pais interrompem esses medicamentos. Não se sabe o que impulsiona essa heterogeneidade na resposta, pois nenhum marcador de tratamento confiável foi identificado. A imprevisibilidade dos estimulantes do SNC levou ao uso crescente de antipsicóticos atípicos para o tratamento off label do TDAH. Embora eficazes, esses medicamentos estão associados a efeitos colaterais preocupantes.

Para identificar marcadores de resposta ao tratamento, é necessário delinear as vias causais subjacentes à irritabilidade. No entanto, os mecanismos que levam à irritabilidade são amplamente desconhecidos. Duas áreas que teoricamente contribuem para a irritabilidade são deficiências no aprendizado com a experiência (aprendizado instrumental) e sensibilidade a recompensas e perdas. Existem métodos objetivos e confiáveis ​​para medir esses domínios em crianças por meio do uso de potenciais relacionados a eventos (ERPs), atividade neural síncrona derivada do eletroencefalograma (EEG) em resposta a um estímulo. A positividade de recompensa (RewP) é um ERP que ocorre em resposta ao feedback sobre o desempenho da tarefa que pode ser dividido para analisar separadamente a resposta ao ganho (frequência delta) e perda (frequência teta). Nenhum trabalho anterior examinou esses componentes do RewP com irritabilidade, mas outros encontraram associações únicas de cada um com a depressão. Como a irritabilidade é um fator de risco estabelecido para a depressão, é razoável supor que o RewP também possa prever a irritabilidade. A negatividade relacionada ao erro (ERN) reflete a detecção pré-consciente de conflito potencial, servindo como um sinal de alerta precoce para erros e um primeiro passo para adaptar o comportamento em resposta para alcançar um objetivo desejado (por exemplo, aprendizado instrumental). Um subconjunto de crianças com TDAH exibe um ERN suprimido em tarefas cognitivas, e a amplitude do ERN está associada ao desempenho da tarefa. Quando suprimidos, os estimulantes do SNC normalizam o ERN, o que está correlacionado com o desempenho aprimorado da tarefa. Nós teorizamos que anormalidades no RewP para recompensar e perder em uma tarefa de adivinhação monetária irão prever a gravidade da irritabilidade, enquanto a amplitude ERN em uma tarefa de inibição de resposta irá prever o grau de melhora na irritabilidade após a otimização da dose de estimulantes do SNC. Essas associações serão avaliadas em 47 crianças com TDAH e níveis elevados de irritabilidade usando avaliações diárias dos pais coletadas antes e depois da otimização do estimulante do SNC. Para lidar com a grande variabilidade no comportamento diário de uma criança, usaremos o formato de coleta recomendado de avaliação momentânea ecológica (EMA) para coletar várias classificações diárias de irritabilidade. Por último, há uma preocupação de longa data de que os estimulantes do SNC possam levar a irritabilidade rebote no final do dia, à medida que seus efeitos desaparecem. Não está claro se isso simplesmente representa um retorno à linha de base pré-medicação que os pais percebem como mais grave depois de observar um comportamento melhorado no início do dia ou uma piora real na irritabilidade. Portanto, usaremos o EMA para comparar as alterações na irritabilidade durante os horários do dia com medicamentos versus os horários não medicamentosos, teorizando que uma melhora maior durante o dia estará associada à classificação dos pais para um comportamento noturno pior.

Objetivo1: Examinar a capacidade das medições laboratoriais da sensibilidade à recompensa para prever a irritabilidade em crianças com TDAH H1: Depois de controlar as covariáveis ​​relevantes, a atividade delta relacionada ao ganho e a atividade theta relacionada à perda no EEG durante uma tarefa de adivinhação de recompensa se correlacionará com os níveis de a irritabilidade da criança.

H2: Crianças com níveis elevados de theta relacionado à perda e delta relacionado ao ganho exibirão maior irritabilidade.

Objetivo2: Examinar a capacidade da amplitude do ERN durante uma tarefa de inibição de resposta realizada no estado não medicado para prever a capacidade dos estimulantes do SNC de reduzir a irritabilidade em crianças com TDAH.

H1: ERN de linha de base menor preverá maior melhora na irritabilidade com a otimização da dose de estimulante.

Objetivo3: Examinar os fenômenos de irritabilidade rebote com desgaste do efeito terapêutico de estimulantes do SNC.

H1: Maiores reduções na irritabilidade quando o estimulante do SNC está ativo serão associadas aos pais relatando aumento da irritabilidade após o efeito do estimulante.