Nevrofysiologiske markører for pediatrisk irritabilitet og dens respons på intervensjon

Det har vært et økende fokus på de negative virkningene av irritabilitet, definert som økt tendens til sinne. Hos barn viser irritabilitet seg som et vedvarende negativt humør og hyppige temperamentsutbrudd. Alvorlig, vedvarende irritabilitet har blitt konseptualisert som Disruptive Mood Dysregulation Disorder (DMDD) med 3 % av barna som oppfyller kriteriene for det. De fleste ungdommer med DMDD har Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), men bare en undergruppe av pasienter med ADHD viser svekket irritabilitet. Selv hos barn som ikke oppfyller fullstendige DMDD-kriterier, forårsaker irritabilitet en rekke funksjonsnedsettelser og er en risikofaktor for depresjon, selvmord og rusbruk. Irritabilitet har blitt identifisert som transdiagnostisk enhet som fortjener undersøkelse som et mål for personlig intervensjon. Irritabilitetsnivåer er bare minimalt korrelert med alvorlighetsgraden av ADHD-symptomer eller svekkelser i utøvende funksjon, noe som tyder på at irritabilitet er tydelig og ikke bare en manifestasjon av alvorlig ADHD. For tiden er førstelinjebehandlingen for irritabilitet hos barn med ADHD å optimalisere dosen av sentralstimulerende midler. Imidlertid er det stor heterogenitet i responsen, med noen barn som opplever fullstendig remisjon av irritabiliteten og andre opplever forverret irritabilitet. Økt irritabilitet er en av de vanligste årsakene til at foreldre slutter med disse medisinene. Det er ukjent hva som driver denne heterogeniteten som respons, da ingen pålitelige behandlingsmarkører er identifisert. Uforutsigbarheten til sentralstimulerende midler har ført til økende bruk av atypiske antipsykotika for off-label behandling av ADHD. Selv om de er effektive, er disse medisinene forbundet med bivirkninger.

For å identifisere markører for behandlingsrespons, er det nødvendig å avgrense årsaksveiene som ligger til grunn for irritabilitet. Imidlertid er mekanismene som driver irritabilitet stort sett ukjente. To områder som teoretisert kan bidra til irritabilitet er svekkelser i å lære av erfaring (instrumentell læring) og følsomhet for belønning og tap. Det er objektive, pålitelige metoder for å måle disse domenene hos barn gjennom bruk av hendelsesrelaterte potensialer (ERP), synkron nevral aktivitet avledet fra elektroencefalogrammet (EEG) som respons på en stimulus. Belønningspositivitet (RewP) er et ERP som oppstår som svar på tilbakemelding på oppgaveytelse som kan brytes ned for å analysere respons på gevinst (deltafrekvens) og tap (thetafrekvens) separat. Ingen tidligere arbeid har undersøkt disse komponentene i RewP med irritabilitet, men andre har funnet unike assosiasjoner til hver med depresjon. Siden irritabilitet er en etablert risikofaktor for depresjon, er det rimelig å anta at RewP også kan forutsi irritabilitet. Feilrelatert negativitet (ERN) gjenspeiler den forhåndsbevisste oppdagelsen av potensiell konflikt, og fungerer som et tidlig varselsignal for feil og et første skritt for å tilpasse atferd som svar for å oppnå et ønsket mål (f.eks. instrumentell læring.) En undergruppe av barn med ADHD viser en undertrykt ERN på kognitive oppgaver, og ERN-amplitude er assosiert med oppgaveutførelse. Når de undertrykkes, normaliserer CNS-stimulerende midler ERN, som er korrelert med forbedret oppgaveytelse. Vi teoretiserer at abnormiteter i RewP til belønning og tap på en monetær gjetteoppgave vil forutsi alvorlighetsgraden av irritabilitet, mens ERN-amplitude på en responshemmingsoppgave vil forutsi graden av forbedring i irritabilitet etter doseoptimalisering av CNS-stimulerende midler. Disse assosiasjonene vil bli vurdert hos 47 barn med ADHD og forhøyede nivåer av irritabilitet ved å bruke daglige foreldrevurderinger samlet før og etter optimalisering av sentralstimulerende midler. For å adressere den store variasjonen i et barns daglige atferd, vil vi bruke det anbefalte samlingsformatet for økologisk øyeblikkelig vurdering (EMA) for å samle flere daglige vurderinger av irritabilitet. Til slutt er det en langvarig bekymring for at sentralstimulerende midler kan føre til irritabilitet sent på dagen ettersom effektene avtar. Det er uklart om dette bare representerer en tilbakevending til premedisineringsgrunnlaget som foreldre oppfatter som mer alvorlig etter å ha observert forbedret atferd tidligere på dagen eller en reell forverring av irritabilitet. Derfor vil vi bruke EMA til å sammenligne endringer i irritabilitet under medisinerte tider på dagen versus umedisinerte tider, og teoretisere at større forbedring på dagtid vil være assosiert med at foreldre vurderer dårligere kveldsatferd.

Mål1: Undersøke kapasiteten til laboratoriemålinger av belønningssensitivitet for å forutsi irritabilitet hos ADHD-barn H1: Etter kontroll for relevante kovariater, vil gevinstrelatert delta- og tapsrelatert theta-aktivitet i EEG under en belønnings-gjettingsoppgave hver korrelere med nivåer av barnets irritabilitet.

H2:Barn med forhøyede nivåer av både tapsrelatert theta og gevinstrelatert delta vil utvise størst irritabilitet.

Mål 2: Undersøk kapasiteten til ERN-amplitude under en responshemmingsoppgave utført i umedisinert tilstand for å forutsi kapasiteten til sentralstimulerende midler til å redusere irritabilitet hos barn med ADHD.

H1: Mindre baseline ERN vil forutsi større forbedring i irritabilitet med optimalisering av stimulerende dose.

Mål 3: Undersøk fenomenene med rebound-irritabilitet med slitasje av den terapeutiske effekten av sentralstimulerende midler.

H1: Større reduksjoner i irritabilitet når sentralstimulerende middel er aktivt vil være assosiert med at foreldre rapporterer økende irritabilitet etter at sentralstimulerende middel har gitt seg.