A Window of Opportunity Trial: Avelumab i icke-metastaserande muskelinvasiv blåscancer

Inklusionskriterier:

• Har genomgått TURBT som visar nydiagnostiserad muskelinvasiv UCB (bland histologi är tillåten om den dominerande histologin är UCC) inom 6 veckor före cykel 1, dag 1 av behandlingen.
• Ingen tidigare systemisk behandling för muskelinvasiv UCB
• Klinisk T2-T4a sjukdom
• Inga tecken på kliniskt positiva lymfkörtlar eller fjärrmetastaser vid datortomografi (CT) av bröst- och CT- eller magnetisk resonanstomografi (MRT) studier av buken/bäckenet. Bildtagning måste ske inom 90 dagar efter registrering.
• Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern ≥ 18 år.
• Måste ha adekvat njur-, lever- och benmärgsfunktion inom 30 dagar efter registrering, enligt följande:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
• trombocytantal ≥ 100 × 109/L
• hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha fått transfusion)
• Total bilirubinnivå ≤ 1,5 × ULN
• AST- och ALAT-nivåer ≤ 2,5 × ULN
• Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel
• Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor (WOCBP), inom 30 dagar efter registrering.
• Både manliga och kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel (se avsnitt 6.1, tabell 8) medan de får avelumab och i minst 60 dagar efter den senaste avelumabbehandlingen om risken för befruktning föreligger.

Kvinnliga patienter måste gå med på att omedelbart informera studiekoordinator eller utredare om de tror att de har blivit gravida under studien.

• Måste ha FFPE-vävnad tillgänglig från TURBT, och patienten måste samtycka till användningen av vävnadsprover från TURBT och RC för studien.
• Patienter måste vara olämpliga för cisplatinbaserad NAC. Kriterier för att inte kvalificera sig inkluderar: kreatininclearance < 60 ml/min enligt Cockcroft-Gault-formeln, CTCAE grad ≥ 2 hörselnedsättning, CTCAE grad ≥ 2 neuropati, och efter bedömning av medicinsk onkolog.
• Måste vara berättigad till RC enligt den behandlande utredarens åsikt och villig att genomgå detta förfarande.
• ECOG-prestandastatus (PS) poäng på 0-2
• Undertecknat formulär för informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Patienter får inte ha något av följande:

• IMMUNSUPRESSANTA: Aktuell användning av immunsuppressiv medicin eller inom 4 veckor efter C1D1, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• AUTOIMMUNSJUKDOM: Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade. Patienter med typ I-diabetes eller hypo- eller hypertyreos bör vara på stabila doser av läkemedel för deltagande.
• ORGANTRANSPLANTATION: Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
• INFEKTIONER: Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• HIV/AIDS: Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
• HEPATIT: Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt)
• VACCINATION: Vaccinera inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under studieläkemedlet är det förbjudet förutom administrering av inaktiverade vacciner
• ÖVERKÄNSLIGHET MOT STUDIELEKEMEDEL: Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
• Hjärt- och kärlsjukdom: Kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kronisk hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Klassificering Klass II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Återfall av MIBC (alla patienter som deltar i studien bör vara nydiagnostiserade)
• Samtidig UCC utanför urinblåsan (t.ex. urinledaren, urinröret eller njurbäckenet)
• Underliggande immunstörning (t.ex. kombinerat variabelt immunbristsyndrom)
• Erytropoietinreceptoragonister inom 30 dagar före inskrivning.
• G-CSF, GM-CSF eller TPO härmare under studieperioden eller inom 3 veckor före studieregistrering
• Andra maligniteter än UCB inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med låg risk för metastaser eller dödsfall som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom, men inte begränsat till, adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcellshudcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad med kurativ avsikt och frånvaro av PSA-återfall, eller duktalt karcinom in situ i bröstet behandlat kirurgiskt med kurativ avsikt) eller tillfällig prostatacancer (T1a, Gleason-poäng ≤ 6 och PSA < 0,5 ng /ml)
• Tidigare immunterapi med T-cellssamstimulering eller kontrollpunktinriktade medel (t.ex. CTLA-4-hämmare, anti-PD1-antikroppar eller anti-PD-L1-antikroppar)
• Intravesikal kemoterapi eller biologisk behandling inom 6 veckor efter cykel 1, dag 1
• Nuvarande deltagande i en annan klinisk prövning för MIBC
• Ammande eller gravid kvinna
• Okontrollerad cystit, betydande blåsmärta eller spasmer, eller grov hematuri som enligt huvudforskarens uppfattning kommer att utesluta studiedeltagande
• Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor efter registrering (annat än för diagnos) eller förväntan att ett sådant ingrepp kommer att behövas under studien (annat än RC)