A Window of Opportunity-Studie: Avelumab bei nicht-metastasiertem muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• sich innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 der Behandlung, einer TURBT mit neu diagnostiziertem muskelinvasivem UCB unterzogen haben (gemischte Histologie ist zulässig, wenn die vorherrschende Histologie UCC ist).
• Keine vorherige systemische Behandlung von muskelinvasivem UCB
• Klinische T2-T4a-Erkrankung
• Kein Hinweis auf klinisch positive Lymphknoten oder Fernmetastasen bei Computertomographie (CT)-Scans des Brustkorbs und CT- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen des Abdomens/Beckens. Die Bildgebung muss innerhalb von 90 Tagen nach der Registrierung erfolgen.
• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• Muss innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung eine angemessene Nieren-, Leber- und Knochenmarkfunktion haben, wie folgt:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
• Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein)
• Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN
• AST- und ALT-Werte ≤ 2,5 × ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel
• Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening auf Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) innerhalb von 30 Tagen nach Registrierung.
• Sowohl männliche als auch weibliche Probanden müssen zustimmen, während der Behandlung mit Avelumab und für mindestens 60 Tage nach der letzten Behandlung mit Avelumab eine hochwirksame Empfängnisverhütung (siehe Abschnitt 6.1, Tabelle 8) anzuwenden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

Patientinnen müssen zustimmen, den Studienkoordinator oder Prüfer unverzüglich zu informieren, wenn sie glauben, während der Studie schwanger geworden zu sein.

• Muss FFPE-Gewebe vom TURBT zur Verfügung haben, und der Patient muss der Verwendung von Gewebeproben von TURBT und RC für die Studie zustimmen.
• Patienten dürfen für NAC auf Cisplatinbasis nicht in Frage kommen. Zu den Ausschlusskriterien gehören: Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel, Hörverlust CTCAE-Grad ≥ 2, Neuropathie CTCAE-Grad ≥ 2 und nach Ermessen des medizinischen Onkologen.
• Muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes für RC in Frage kommen und bereit sein, sich diesem Verfahren zu unterziehen.
• ECOG-Performance-Status (PS)-Score von 0-2
• Unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

Die Patienten dürfen keines der folgenden Merkmale aufweisen:

• IMMUNSUPRESSMITTEL: Gegenwärtige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten oder innerhalb von 4 Wochen nach C1D1, AUSGENOMMEN für Folgendes: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• AUTOIMMUNERKRANKUNG: Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlimmern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet. Patienten mit Typ-I-Diabetes oder Hypo- oder Hyperthyreose sollten für die Teilnahme stabile Medikamentendosen einnehmen.
• ORGANTRANSPLANTATION: Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
• INFEKTIONEN: Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• HIV/AIDS: Bekannter positiver HIV-Test in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
• HEPATITIS: Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• IMPFUNG: Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Behandlung mit dem Studienmedikament ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen
• ÜBEREMPFINDLICHKEIT GEGEN STUDIENMITTEL: Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
• KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Einstufung Klasse II) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.
• Rückfall von MIBC (alle an der Studie teilnehmenden Patienten sollten neu diagnostiziert werden)
• Begleitende UCC außerhalb der Blase (z. B. Harnleiter, Harnröhre oder Nierenbecken)
• Zugrunde liegende Immunerkrankung (z. B. kombiniertes variables Immunschwächesyndrom)
• Erythropoietin-Rezeptor-Agonisten innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung.
• G-CSF-, GM-CSF- oder TPO-Mimetika während des Studienzeitraums oder innerhalb von 3 Wochen vor Studieneinschreibung
• Andere Malignome als UCB innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit geringem Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (wie, aber nicht beschränkt auf, angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, behandelt mit kurativer Absicht und ohne PSA-Rezidiv, oder duktales Karzinom in situ der Brust, behandelt mit kurativer Absicht, oder zufälliger Prostatakrebs (T1a, Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 0,5 ng /ml)
• Vorherige Immuntherapie mit T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Targeting-Mitteln (z. B. CTLA-4-Inhibitoren, Anti-PD1-Antikörper oder Anti-PD-L1-Antikörper)
• Intravesikale Chemotherapie oder biologische Therapie innerhalb von 6 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Studie für MIBC
• Krankenpflege oder schwangere Frau
• Unkontrollierte Zystitis, erhebliche Blasenschmerzen oder -krämpfe oder starke Hämaturie, die nach Meinung des Hauptprüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen
• Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung (außer zur Diagnose) oder Erwartung, dass ein solcher Eingriff während der Studie erforderlich sein wird (außer RC)