Radiofrekvens kontra kryoballongablation för förmaksflimmer bedömd av implanterbar hjärtmonitor (RACE-AF)

Förmaksflimmer (AF) är den vanligaste hjärtrytmstörningen och medför betydande dödlighet, sjuklighet och socioekonomiska kostnader i västerländska samhällen. Behandlingsalternativ inkluderar antikoagulering för att förhindra tromboembolism, antiarytmiska eller hjärtfrekvensbegränsande läkemedel för att kontrollera symtom och kateter eller kirurgisk ablation för att potentiellt eliminera källor till förmaksflimmer. Kurativ behandling är svår, men ablation har visat sig vara överlägsen antiarytmisk läkemedelsbehandling för att förebygga återkommande symtomatisk förmaksflimmer hos utvalda patienter. De högsta framgångsfrekvenserna uppnås hos patienter med självbegränsande episoder (paroxysmalt förmaksflimmer, PAF), där data från randomiserade kontrollerade prövningar som den senaste MANTRA-PAF-studien tyder på ablation som ett rimligt förstahandsbehandlingsalternativ. Nästan som föregripande av dessa senaste studier har det skett en exponentiell tillväxt av ablationsprocedurer, som under det senaste decenniet har erbjudits i allt större utsträckning till patienter utan föregående antiarytmisk läkemedelsbehandling. Det terapeutiska konceptet för ablation är eliminering av triggers av PAF genom pulmonell venisolering (PVI): Fokala triggers av förmaksflimmer är främst lokaliserade runt ostia av lungvenerna som dränerar in i vänster förmak, och hörnstenen i standardablationsstrategier är att bilda en omslutande lesion runt lungvenen för att isolera triggerområdena och därigenom förhindra triggning av förmaksflimmer. Framgångsfrekvensen förblir dock långt under de som uppnås med ablation av andra typer av arytmier, och resultaten av långtidsuppföljning har visat årliga återfallsfrekvenser i storleksordningen 5-10 % även hos patienter med initialt framgångsrik ablation, vilket leder till långa term cure rates på eller långt under 50%. Detta belyser behovet av effektivare ablationsstrategier för att uppnå bättre långsiktiga botningsfrekvenser för förmaksflimmer.

För att möta detta behov har det skett en fortsatt utveckling av ablationsstrategier och ablationsmetoder, inklusive teknologier för robotstyrning av katetrar och teknologier för att känna av kontaktkraften mellan ablationskatetrarna och hjärtat för att förbättra lesionsbildningen. Kryoballongablation håller på att dyka upp som en säker, effektiv och enkel metod för att isolera lungvener genom en frys-upptining lesion runt ostia, och verkar vara det mest lovande alternativet till radiofrekvensablation (RF) för förmaksflimmer. Det senare är en komplex procedur som involverar användning av elektroanatomiska datorkartläggningssystem för att generera tredimensionella modeller av det vänstra förmaket hos varje patient, och har en mycket lång inlärningskurva för operatörer. Däremot uppnås kryoballongablation med en följsam ballong placerad över en styrkateter i lungvenens ostia och designad för engångsisolering av varje ven, utan användning av ett kartläggningssystem och med relativt korta inlärningskurvor. Det har dock inte gjorts någon direkt jämförelse av de två metoderna i en randomiserad studie, som den vi nu föreslår.

Den bakomliggande orsaken till återkommande förmaksflimmer efter ablation antas vara återhämtning av elektrisk anslutning till lungvenerna. Detta antagande är baserat på upptäckten av en hög frekvens av återanslutna lungvener hos patienter med kliniskt återfall som genomgår ett andra ablationsförfarande, men huruvida det överskrider det som finns hos patienter utan återfall har inte systematiskt undersökts för att ge bevis på konceptet. Ett problem i detta avseende är svårigheten att bedöma den verkliga förekomsten av förmaksflimmer eftersom många episoder, särskilt efter ablation, är kända för att vara asymtomatiska och självbegränsande. Detta problem kan nu övervinnas genom kontinuerlig övervakning av hjärtrytmen med en liten subkutant implanterbar hjärtmonitor som har visat sig på ett tillförlitligt sätt detektera episoder av förmaksflimmer och bestämma tiden för förmaksflimmer ("AF-börda"). Detta ökar också möjligheten att övervakning före ablation hos den enskilda patienten kan identifiera specifika mönster av förmaksflimmer som antingen är mottagliga eller resistenta mot kurativ ablation, och därigenom förbättra patientvalet för kateterablation.

En betydande andel av patienterna måste genomgå mer än en ablationsprocedur under det första året för att uppnå frihet från förmaksflimmer (30-50 % beroende på ett antal kliniska faktorer). Återisolering av lungvenerna kommer att eliminera förmaksflimmer hos cirka 50-60 % av dessa patienter, men trots det, som med initialt framgångsrikt ablerade patienter, finns det en långvarig återfallsfrekvens. Huruvida detta mönster av korta och långvariga återfall, som medför avsevärd sjuklighet, socioekonomiska kostnader och förlust av livskvalitet, skulle kunna undvikas genom en rutinstrategi med ett andra ablationsförfarande med konsoliderande lungvenisolering har inte undersökts. Vår studie kommer att tillhandahålla hypotesgenererande data om denna fråga.

Således saknar flera nyckelfrågor angående ablation för förmaksflimmer definitiva svar, inklusive följande:

1. Vilken är den bästa metoden för att uppnå varaktig isolering av lungvenen?
2. Är hållbar isolering av alla lungvener nödvändig och tillräcklig för att eliminera förmaksflimmer hos alla patienter?
3. Hur väljer vi ut de patienter som kommer att dra mest nytta av PV-isolering? Specifikt, kan kontinuerlig övervakning före ablation identifiera patienter som sannolikt har antingen utmärkt eller liten effekt av ablation?
4. Kan tidig återisolering av lungvener förbättra långsiktiga resultat, även hos patienter utan tidiga återfall av AF?

Det övergripande syftet med detta studieförslag är att ge svar på dessa frågor genom att använda en implanterbar hjärtmonitor implanterad 1 månad före ablation för att bedöma effekten av PVI hos patienter med paroxysmal AF, randomiserad till antingen bästa radiofrekvensablation (med hjälp av en 3D-kartläggning system med kontaktkraftsavkännande teknologi och irrigerade spetskatetrar) eller Cryoballoon-ablation med en ny generation av kryoballongkatetern. Resultatet av ablationen kommer att bedömas av 1) Antalet helt isolerade lungvener vid ett planerat 2:a ingrepp 4-6 månader efter det initiala ingreppet och 2) minskning av AF-bördan före vs efter ablation. Alla patienter kommer således att genomgå ett andra ingrepp (antingen ett kliniskt indicerat re-ablationsförfarande eller en planerad invasiv studie) tidigast 4 månader och senast 6 månader efter det initiala ingreppet. I överensstämmelse med gällande standarder kommer studien att använda en 3 månaders blankingperiod efter den första ablationen (under vilken återfall kan vara en ospecifik konsekvens av ablationen och därför inte räknas som terapisvikt). Lungvener som visar sig vara återanslutna under den andra proceduren kommer att isoleras oberoende av symtomstatus och arytmi.

Eftersom denna studiedesign är noggrant kontrollerad och patienter belastade med direkta, invasiva resultatmått, har vi möjligheten och skyldigheten att maximera den vetenskapliga nyttan av studien genom att analysera data i flera strata genom förspecificerade underprotokoll i en inbäddad 2-i- 1 studiedesign.

Data kommer att analyseras enligt patientens randomiseringsstatus (dvs. intention-to-treat), för att uppnå det primära studiemålet att jämföra de två metoderna för ablation; och därefter enligt pulmonell venisoleringsstatus (oavsett randomisering) för att uppnå studiemålen att bestämma effekten av varaktig lungvenisolering på förekomsten av förmaksflimmer. Slutligen kommer hela kohorten att följas under två år för att fastställa medel- till långtidseffekter av upprepad PV-isolering på AF-bördan.