Säkerhet, tolerabilitet, effekt och dosrespons av GSK2831781 vid ulcerös kolit

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste vara 18 år eller äldre och > 40 kg (kg) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Deltagare som har en diagnos av ulcerös kolit, fastställd minst 3 månader före screening, som dokumenterats genom diagnostisk sigmoidoskopi eller koloskopi, och biopsi.
• Komplett 4-domän Mayo Score på 6 till 12, med sjukdom som sträcker sig >= 15 centimeter (cm) från analkanten, med en centralt avläst endoskopisk subpoäng på >=2 vid screeningendoskopi och en rektal blödningssubpoäng >=1 .
• En historia med minst ett av följande: otillräckligt svar på, förlorat svar på eller intolerans mot azatioprin eller merkaptopurin (inklusive tiopurinmetyltransferas [TPMT] och nudix hydrolas 15 [NUDT15] genetiska mutationer som utesluter användning), ciklosporin, takroximat eller metotrax ; otillräckligt svar på, förlust av svar på, intolerans mot eller visat beroende av orala kortikosteroider; otillräckligt svar på, förlust av svar på eller intolerans mot minst en godkänd avancerad terapi för UC inklusive antitumörnekrosfaktor (TNF)-terapier (exempelvis [t.ex.] infliximab, adalimumab, golimumab eller biosimilar), antiintegrinterapier anti-interleukin (IL)-12/23 monoklonala antikroppar eller Janus Kinase (JAK) inhibitorer.
• Övervakningskoloskopi (utförs enligt lokala standarder) inom 12 månader efter screening (eller under screening, om så krävs) för deltagare med: Pankolit av >8 års varaktighet; eller deltagare med vänstersidig kolit av >12 års varaktighet. För deltagare för vilka detta kriterium inte gäller, bör kolorektal cancerövervakning utföras enligt lokala eller nationella riktlinjer för deltagare med ålder >=50 eller med andra kända riskfaktorer för kolorektal cancer.
• Både manliga och kvinnliga deltagare är berättigade att delta.
• En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: Inte en fertil kvinna (WOCBP); En WOCBP som samtycker till att använda en mycket effektiv preventivmetod i minst 4 veckor före dosering, fram till uppföljningsbesöket.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med en aktuell diagnos av obestämd kolit, inflammatorisk tarmsjukdom-oklassificerad, Crohns sjukdom, infektiös kolit eller ischemisk kolit.
• Deltagare med fulminant ulcerös kolit (enligt definitionen av 6 blodiga avföringar dagligen och 1 eller mer kroppstemperatur >=100,4 grader Fahrenheit (eller 38 grader Celsius) eller hjärtfrekvens >90 slag per minut), eller giftigt megakolon.
• Tidigare omfattande kolonresektion, subtotal eller total kolektomi, eller proktokolektomi, eller planerad operation för ulcerös kolit.
• Deltagare med okontrollerade medicinska tillstånd, andra än aktiv ulcerös kolit, som enligt utredarens åsikt utsätter deltagaren för en oacceptabel risk eller stör studiebedömningen eller dataintegriteten. Andra medicinska tillstånd bör vara stabila vid tidpunkten för screening och förväntas förbli stabila under hela studien.
• Instabila livsstilsfaktorer, såsom alkoholmissbruk eller droganvändning för rekreation, till den grad att de enligt utredarens åsikt skulle störa en deltagares förmåga att slutföra studien.
• En aktiv infektion eller en historia av allvarliga infektioner enligt följande: a) Användning av antimikrobiella medel (antibakteriella, antivirala, svampdödande eller antiparasitära medel) för en infektion inom 30 dagar före första dosen (utvärtes behandlingar kan tillåtas efter läkarens bedömning). b) En historia av opportunistiska infektioner inom 1 år efter screening (t.ex. Pneumocystis jirovecii, aspergillos eller Cytomegalovirus kolit). Detta inkluderar inte infektioner som kan förekomma hos immunkompetenta individer, såsom svampinfektioner eller vaginal candidiasis, såvida det inte är av ovanlig svårighetsgrad eller återkommande natur. c) Återkommande eller kronisk infektion eller annan aktiv infektion som, enligt utredarens uppfattning, kan orsaka att denna studie är skadlig för deltagaren. d) Symtomatisk herpes zoster inom 3 månader före screening. e) Tuberkulos i anamnesen (aktiv eller latent), oavsett behandlingsstatus. f) Ett positivt diagnostiskt tuberkulostest vid screening (definierat som ett positivt QuantiFERON-test). I de fall där QuantiFERON-testet är obestämt, kan deltagaren få testet upprepat en gång och om deras andra test är negativt kommer de att vara berättigade. I händelse av att ett andra test också är obestämt, har utredaren möjlighet att genomföra testning av renat proteinderivat (PPD). Om PPD-reaktionen är mindre än (<) 5 millimeter (mm), är deltagaren berättigad. Om reaktionen är >= 5 mm, eller PPD-testning inte utförs, är deltagaren inte berättigad. g) Positivt Clostridium difficile toxintest under screening. Omscreening kan dock göras efter framgångsrik behandling.
• Aktuell eller historia av kronisk lever- eller gallsjukdom (med undantag av Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar eller okomplicerad fettleversjukdom).
• Ärftlig eller förvärvad immunbristsjukdom, inklusive immunglobulinbrist (såvida inte deltagaren har en dokumenterad historia av selektiv immunglobulin A-brist).
• En större organtransplantation (t.ex. hjärta, lunga, njure, lever, bukspottkörtel) eller hematopoetisk stamcell/märgtransplantation.
• Alla planerade större kirurgiska ingrepp under studien.
• En historia av malign neoplasm under de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlade icke-metastaserande basal- eller skivepitelcancer i huden (inom 1 år) eller karcinom in situ i livmoderhalsen (inom 3 år) som har behandlats fullständigt och visar inga tecken på återfall.
• En förändring i dosen av oralt sulfasalazin eller aminosalicylat inom 2 veckor före baseline-endoskopi.
• Mer än 20 mg per dag peroralt prednisolon (eller motsvarande), eller en förändring i dos av kortikosteroid inom 2 veckor före baslinjeendoskopi, eller förväntad oförmåga att upprätthålla en stabil dos av kortikosteroider (<=20 mg oral prednisolon eller motsvarande) fram till vecka 12.
• Topikala (rektala) kortikosteroider eller topikala (rektala) aminosalicylat inom 2 veckor före baslinjeendoskopi.
• Initiering eller förändring av dos av merkaptopurin eller azatioprin (inklusive påbörjande eller utsättande av allopurinol) eller metotrexat inom 8 veckor före baseline-endoskopi.
• Behandling med ciklosporin, takrolimus eller talidomid inom 4 veckor före baseline-endoskopi.
• Behandling med ett biologiskt anti-TNF-läkemedel inom 8 veckor före baseline-endoskopi, anti-integrin eller anti-IL-12/23-biologiska läkemedel inom 12 veckor före baseline-endoskopi, eller en JAK-hämmare inom 4 veckor före baseline-endoskopi.
• En historia av otillräckligt svar, förlust av respons eller intolerans mot mer än tre klasser av godkända avancerade terapier för UC (inklusive anti-TNF-terapier, anti-integrinterapier, anti-IL-12/23 monoklonala antikroppar eller JAK-hämmare; men exklusive exponering inom en klinisk prövningsmiljö), varav deltagarna inte får ha haft otillräckligt svar (primärt bortfall) på mer än två klasser.
• Fick fekal mikrobiotatransplantation inom 4 veckor före Baseline-endoskopi.
• Fick levande vaccination inom 4 veckor från dag 1 eller planerar att få under studien fram till uppföljning.

• Deltagaren har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före screeningendoskopidagen i den aktuella studien:

  1. Biologiska läkemedel: 3 månader, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av undersökningsprodukten (beroende på vilket som är längre);
  2. Nya kemiska enheter (NCE): 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten (beroende på vilket som är längre).
• Absolut neutrofilantal <1,5 gånger 10^9 celler per liter (L) eller ett hemoglobinvärde <80 gram per liter (g/L) eller lymfocytantal <0,8 gånger 10^9 celler/L.
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Equation (CKD-EPI) beräkning <60 milliliter (mL) per minut per 1,73 m^2 vid screening.
• ALAT >2 gånger övre normalgräns (ULN) och bilirubin >1,5 gånger ULN (isolerat bilirubin >1,5 gånger ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 procent) vid screening.
• Andra kliniskt signifikanta avvikelser i laboratoriebedömningar, som bedömts av utredaren och/eller GlaxoSmithKline Medical Monitor som kan påverka deltagarens säkerhet eller tolkningen av data från studien.
• Förekomst av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller Hepatit B-kärnantikropp (HBcAb), eller positivt resultat av hepatit C-antikropp vid screening (Nota bene [NB]-Deltagare med hepatit C-antikropp på grund av tidigare löst sjukdom kan endast registreras om en bekräftande negativt Hepatit C-ribonukleinsyra [RNA]-test erhålls).
• Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV) vid screening.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 3 månader.
• QTc >450 millisekunder (ms) eller QTc >480 msek för deltagare med grenblock vid screening och dag 1. QTc är QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens enligt antingen Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF), eller en annan metod, maskin eller överläst.
• Deltagare med överkänslighet mot GSK2831781 eller något hjälpämne i den kliniska formuleringen av GSK2831781.