Sikkerhed, tolerabilitet, effektivitet og dosis-respons af GSK2831781 ved colitis ulcerosa

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være 18 år eller ældre og > 40 kg (kg) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der har en diagnose af colitis ulcerosa, etableret mindst 3 måneder før screening, som dokumenteret ved diagnostisk sigmoidoskopi eller koloskopi, og biopsi.
• Komplet 4-domæne Mayo-score på 6 til 12, med sygdom, der strækker sig >= 15 centimeter (cm) fra analkanten, med en centralt aflæst endoskopisk subscore på >=2 ved screeningsendoskopi og en rektal blødningssubscore >=1 .
• En historie med mindst én af følgende: utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance over for azathioprin eller mercaptopurin (inklusive thiopurin methyltransferase [TPMT] og nudix hydrolase 15 [NUDT15] genetiske mutationer, der udelukker brug), ciclosporin, tacrolimus eller methotrex ; utilstrækkelig respons på, tab af respons på, intolerance over for eller påvist afhængighed af orale kortikosteroider; utilstrækkelig respons på, tab af respons på eller intolerance over for mindst én godkendt avanceret behandling for UC, herunder antitumornekrosefaktor (TNF)-terapier (f.eks. givet [f.eks.] infliximab, adalimumab, golimumab eller biosimilar), anti-integrinbehandlinger anti-interleukin (IL)-12/23 monoklonale antistoffer eller Janus Kinase (JAK) inhibitorer.
• Overvågningskoloskopi (udført i henhold til lokale standarder) inden for 12 måneder efter screening (eller under screening, hvis nødvendigt) for deltagere med: Pancolitis af >8 års varighed; eller deltagere med venstresidig colitis af >12 års varighed. For deltagere, for hvem dette kriterium ikke gælder, bør kolorektal cancerovervågning udføres i henhold til lokale eller nationale retningslinjer for deltagere med en alder >=50 eller med andre kendte risikofaktorer for kolorektal cancer.
• Både mandlige og kvindelige deltagere er berettigede til at deltage.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP); En WOCBP, der indvilliger i at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i mindst 4 uger før dosering, indtil opfølgningsbesøget.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med en aktuel diagnose af ubestemt colitis, inflammatorisk tarmsygdom-uklassificeret, Crohns sygdom, infektiøs colitis eller iskæmisk colitis.
• Deltagere med fulminant colitis ulcerosa (som defineret ved 6 blodige afføringer dagligt og 1 eller mere kropstemperatur >=100,4 grader Fahrenheit (eller 38 grader Celsius) eller puls >90 slag i minuttet), eller giftig megacolon.
• Forudgående omfattende tyktarmsresektion, subtotal eller total kolektomi eller proktokolektomi eller planlagt operation for colitis ulcerosa.
• Deltagere med ukontrollerede medicinske tilstande, bortset fra aktiv colitis ulcerosa, som efter investigatorens mening udsætter deltageren for en uacceptabel risiko eller forstyrrer undersøgelsesvurderinger eller integriteten af ​​dataene. Andre medicinske tilstande bør være stabile på screeningstidspunktet og forventes at forblive stabile i hele undersøgelsens varighed.
• Ustabile livsstilsfaktorer, såsom alkohol til overdrevent brug eller rekreativt stofbrug, i det omfang, at de efter investigatorens mening ville forstyrre en deltagers evne til at gennemføre undersøgelsen.
• En aktiv infektion eller en historie med alvorlige infektioner som følger: a) Brug af antimikrobielle midler (antibakterielle, antivirale, svampedræbende eller antiparasitære midler) til en infektion inden for 30 dage før første dosis (lokale behandlinger kan tillades efter Lægemonitorens skøn). b) En historie med opportunistiske infektioner inden for 1 år efter screening (f.eks. Pneumocystis jirovecii, aspergillose eller Cytomegalovirus colitis). Dette omfatter ikke infektioner, der kan forekomme hos immunkompetente individer, såsom svampe-negleinfektioner eller vaginal candidiasis, medmindre det er af usædvanlig sværhedsgrad eller tilbagevendende karakter. c) Tilbagevendende eller kronisk infektion eller anden aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan forårsage, at denne undersøgelse er skadelig for deltageren. d) Symptomatisk herpes zoster inden for 3 måneder før screening. e) Anamnese med tuberkulose (aktiv eller latent), uanset behandlingsstatus. f) En positiv diagnostisk tuberkulosetest ved screening (defineret som en positiv QuantiFERON-test). I tilfælde, hvor QuantiFERON-testen er ubestemmelig, kan deltageren få testen gentaget én gang, og hvis deres anden test er negativ, vil de være berettiget. I tilfælde af at en anden test også er ubestemt, har investigator mulighed for at udføre Purified Protein Derivative (PPD) test. Hvis PPD-reaktionen er mindre end (<) 5 millimeter (mm), er deltageren berettiget. Hvis reaktionen er >= 5 mm, eller PPD-testning ikke udføres, er deltageren ikke kvalificeret. g) Positiv Clostridium difficile toksintest under screening. Dog kan genscreening foretages efter vellykket behandling.
• Aktuel eller historie med kronisk lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten eller ukompliceret fedtleversygdom).
• Arvelig eller erhvervet immundefektsygdom, herunder immunoglobulinmangel (medmindre deltageren har en dokumenteret historie med selektiv immunglobulin A-mangel).
• En større organtransplantation (f.eks. hjerte, lunge, nyre, lever, bugspytkirtel) eller hæmatopoietisk stamcelle/marvtransplantation.
• Ethvert planlagt større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.
• En anamnese med ondartet neoplasma inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlede ikke-metastatiske basal- eller pladecellekræft i huden (inden for 1 år) eller carcinom in situ i livmoderhalsen (inden for 3 år), som er blevet fuldt behandlet og viser ingen tegn på gentagelse.
• En ændring i dosis af oral sulfasalazin eller aminosalicylat inden for 2 uger før baseline-endoskopi.
• Mere end 20 mg per dag oral prednisolon (eller tilsvarende), eller en ændring i dosis af kortikosteroid inden for 2 uger før baseline endoskopi, eller forventet manglende evne til at opretholde en stabil dosis af kortikosteroider (<=20 mg oral prednisolon eller tilsvarende) indtil uge 12.
• Topiske (rektale) kortikosteroider eller topiske (rektale) aminosalicylat inden for 2 uger før baseline endoskopi.
• Påbegyndelse eller ændring i dosis af mercaptopurin eller azathioprin (inklusive påbegyndelse eller seponering af allopurinol) eller methotrexat inden for 8 uger før baseline-endoskopi.
• Behandling med ciclosporin, tacrolimus eller thalidomid inden for 4 uger før baseline endoskopi.
• Behandling med et anti-TNF biologisk lægemiddel inden for 8 uger før baseline endoskopi, anti-integrin eller anti-IL-12/23 biologiske lægemidler inden for 12 uger før baseline endoskopi, eller en JAK-hæmmer inden for 4 uger før baseline endoskopi.
• En historie med utilstrækkelig respons, tab af respons eller intolerance over for mere end tre klasser af godkendte avancerede behandlinger for UC (inklusive anti-TNF-terapier, anti-integrin-terapier, anti-IL-12/23 monoklonale antistoffer eller JAK-hæmmere; men ekskl. eksponering inden for et klinisk forsøgsmiljø), hvoraf deltagerne ikke må have haft utilstrækkelig respons (primært non-respons) på mere end to klasser.
• Modtog fækal mikrobiotatransplantation inden for 4 uger før baseline endoskopi.
• Modtog levende vaccination inden for 4 uger efter dag 1 eller planlægger at modtage under undersøgelsen indtil opfølgning.

• Deltageren har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsperiode forud for screeningsendoskopidagen i det aktuelle studie:

  1. Biologiske lægemidler: 3 måneder, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst);
  2. New Chemical Entities (NCE'er): 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt (alt efter hvad der er længst).
• Absolut neutrofiltal <1,5 gange 10^9 celler pr. liter (L) eller et hæmoglobinindhold <80 gram pr. liter (g/L) eller lymfocyttal <0,8 gange 10^9 celler/L.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI) beregning <60 milliliter (mL) pr. minut pr. 1,73 m^2 ved screening.
• ALT >2 gange øvre normalgrænse (ULN) og bilirubin >1,5 gange ULN (isoleret bilirubin >1,5 gange ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 procent) ved screening.
• Andre klinisk signifikante abnormiteter i laboratorievurderinger, som vurderet af investigator og/eller GlaxoSmithKline Medical Monitor, som kan påvirke deltagerens sikkerhed eller fortolkningen af ​​data fra undersøgelsen.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller positivt hepatitis C-antistofresultat ved screening (Nota bene [NB]-Deltagere med hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis en bekræftende negativ Hepatitis C ribonukleinsyre [RNA] test opnås).
• Positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV) ved screening.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 3 måneder.
• QTc >450 millisekunder (msec) eller QTc >480 msec for deltagere med bundt branch block ved screening og dag 1. QTc er QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens i henhold til enten Bazetts formel (QTcB), Fridericias formel (QTcF) eller en anden metode, maskine eller overlæst.
• Deltagere med overfølsomhed over for GSK2831781 eller andre hjælpestoffer i den kliniske formulering af GSK2831781.