Deprimerad humörförbättring genom nikotindosering 2 (DepMIND2)

Senlivsdepression (LLD) kännetecknas både av affektiva symtom och breda kognitiva brister. Samtidig förekomst av kognitiva brister i LLD, särskilt exekutiv dysfunktion, är en kliniskt relevant fenotyp som kännetecknas av betydande funktionsnedsättning och dålig antidepressiv respons. Kognitiva brister kan bestå även med framgångsrik antidepressiv behandling och öka risken för återfall av depression. Trots den kliniska betydelsen av kognitiva brister vid LLD, finns det inga etablerade behandlingar som specifikt riktar in kognition i denna population. Detta är särskilt viktigt, eftersom de kognitiva bristerna verkar direkt bidra till funktionshinder och dåliga behandlingsresultat för antidepressiva läkemedel. Bristen på tydliga farmakologiska mål och terapier som syftar till att förbättra kognitiva brister vid depression är en betydande brist i nuvarande terapi.

Modulering av det kolinerga systemet genom nikotinreceptorstimulering kan förbättra både humör och kognition hos deprimerade äldre. Kliniskt förbättrar transdermalt nikotin humöret hos rökare och en placebokontrollerad pilotstudie på icke-rökare vuxna fann att transdermalt nikotin förbättrade humöret avsevärt. Som observerats hos rökare kommer nikotinets effekt för att öka den kognitiva kontrollnätverksaktiviteten samtidigt som den minskar nätverksaktiviteten i standardläget att minska depressionens karaktäristiska fördom till negativt valenserade stimuli och minska idisslande. Som stöd för denna teori stimulerar nikotinreceptoraktivitet serotoninfrisättning och skyddar mot försämrad humör med tryptofanutarmning.

The Depressed Mind 2-studien undersöker om förbättring av CCN-funktionen av nikotinacetylkolinreceptoragonister kommer att förbättra humöret och kognitiva symtom vid LLD. Detta stöds av pilotdata som visar att öppen administrering av transdermalt nikotin (TDN) plåster på ett säkert sätt förbättrade svårighetsgraden av depression. Utredarna observerade också trender som tyder på att TDN kan ge fördelar för kognitiv prestation, särskilt inom områdena episodiskt minne, arbetsminne och uppmärksamhet. I andra pilotdata som använder en emotionell Stroop-uppgift, minskar TDN skillnaderna i funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) aktivering i det kognitiva kontrollnätverket (CCN) mellan Stroop-tillstånd. Viktigt är att denna aktiveringsförändring var associerad med en motsvarande minskning av svårighetsgraden av depression. Baserat på dessa data antar utredarna att nikotinreceptoragonister förbättrar CCN-funktionen i LLD och i sin tur kan detta förbättra depressiva symtom.

Trettiosex deltagare kommer att registreras för att testa för målengagemang, definierat som TDN-exponeringsberoende effekt i CCN-aktivering. Baserat på pilotdata kommer studien att testa för förbättring av CCN-funktionen genom att undersöka Stroop fMRI-svaret, eller minskningen av CCN-aktivering mellan inkongruenta och kongruenta tillstånd för den emotionella Stroop-uppgiften under fMRI. Utredarna kommer att bedöma effekterna av variationer i nikotinexponering på målengagemang genom att mäta nikotinnivåer i blodet i samband med upprepad MRI.

Primärt mål: Att testa CCN-engagemang under 12 veckors öppet märkt transdermalt nikotin (TDN).

Hypothesis1A(Target Engagement): TDN kommer att förbättra CCN-funktionen, mätt som en minskning av M/SFG Stroop BOLD-svaret (aktiveringsskillnaden mellan inkongruenta och kongruenta förhållanden för den emotionella Stroop-uppgiften). 60 % eller mer av försökspersonerna kommer att uppvisa en M/SFG z-poängreduktion på 0,5 eller mer.

Hypotes1B (Exponering): Högre nikotinexponering mätt med plåsterdos eller nikotinmetabolitnivåer kommer att vara associerad med en större minskning av M/SFG Stroop BOLD-svaret.