Melhora do humor deprimido por meio da dosagem de nicotina 2 (DepMIND2)

A depressão tardia (LLD) é caracterizada tanto por sintomas afetivos quanto por amplos déficits cognitivos. A co-ocorrência de déficits cognitivos em LLD, particularmente disfunção executiva, é um fenótipo clinicamente relevante caracterizado por incapacidade significativa e resposta antidepressiva pobre. Déficits cognitivos podem persistir mesmo com tratamento antidepressivo bem-sucedido e aumentar o risco de recaída da depressão. Apesar da importância clínica dos déficits cognitivos na LLD, não há tratamentos estabelecidos que visem especificamente a cognição nessa população. Isso é particularmente importante, pois os déficits cognitivos parecem contribuir diretamente para a incapacidade e resultados ruins do tratamento antidepressivo. A falta de alvos farmacológicos claros e terapias destinadas a melhorar os déficits cognitivos na depressão é uma deficiência substancial na terapêutica atual.

A modulação do sistema colinérgico pela estimulação do receptor nicotínico pode melhorar o humor e a cognição em idosos deprimidos. Clinicamente, a nicotina transdérmica melhora o humor em fumantes e um estudo piloto controlado por placebo em adultos não fumantes descobriu que a nicotina transdérmica melhorou significativamente o humor. Conforme observado em fumantes, o efeito da nicotina para aumentar a atividade da rede de controle cognitivo enquanto reduz a atividade da rede no modo padrão reduzirá o viés característico da depressão para estímulos com valência negativa e diminuirá a ruminação. Apoiando essa teoria, a atividade do receptor nicotínico estimula a liberação de serotonina e protege contra a piora do humor com depleção de triptofano.

O estudo Depressed Mind 2 examina se o aprimoramento da função CCN por agonistas de receptores nicotínicos de acetilcolina melhorará o humor e os sintomas cognitivos na LLD. Isso é apoiado por dados piloto que demonstram que a administração aberta de adesivos transdérmicos de nicotina (TDN) melhorou com segurança a gravidade da depressão. Os pesquisadores também observaram tendências sugerindo que o TDN pode trazer benefícios para o desempenho cognitivo, especificamente nos domínios da memória episódica, memória de trabalho e atenção. Em outros dados piloto usando uma tarefa Stroop emocional, o TDN reduz as diferenças na ativação da ressonância magnética funcional (fMRI) na rede de controle cognitivo (CCN) entre as condições Stroop. É importante ressaltar que essa mudança de ativação foi associada a uma redução correspondente na gravidade da depressão. Com base nesses dados, os investigadores levantam a hipótese de que os agonistas dos receptores nicotínicos melhoram a função do CCN na LLD e, por sua vez, isso pode melhorar os sintomas depressivos.

Trinta e seis participantes serão inscritos para testar o engajamento do alvo, definido como efeito dependente da exposição ao NDT na ativação do CCN. Com base em dados piloto, o estudo testará o aprimoramento da função CCN examinando a resposta Stroop fMRI ou a redução na ativação do CCN entre condições incongruentes e congruentes da tarefa Stroop emocional durante fMRI. Os investigadores avaliarão os efeitos da variabilidade na exposição à nicotina no engajamento do alvo, medindo os níveis de nicotina no sangue em conjunto com a repetição da ressonância magnética.

Objetivo principal: Testar o envolvimento do CCN durante 12 semanas de nicotina transdérmica (TDN) de rótulo aberto.

Hipótese 1A (Target Engagement): TDN aumentará a função CCN, medida como uma redução na resposta M/SFG Stroop BOLD (a diferença de ativação entre condições incongruentes e congruentes da tarefa Stroop emocional). 60% ou mais dos indivíduos exibirão uma redução do escore z M/SFG de 0,5 ou mais.

Hipótese 1B (Exposição): Maior exposição à nicotina medida por dose adesiva ou níveis de metabólitos de nicotina estará associada a uma maior redução na resposta M/SFG Stroop BOLD.